重點關注肺癌的前期病變

　　認識肺癌侵襲前期病變對臨床研究有重要意義。肺癌中最多見的類型為鱗癌與腺癌。不論中國或北美,肺腺癌發病率均見上升,已列各類型首位,如上海市2002-2004年發生的肺癌中58.9％為腺癌,女性更甚,達86.1％。鱗狀上皮不典型增生已被視為肺鱗癌的前期病變,世界衛生組織(WHO)提出,肺腺癌的前期病變為不典型腺瘤樣增生(AAH)。肺腺癌多見於肺野周圍,日漸普及的胸部CT提高了周圍型肺部病灶的發現率,定期隨訪已經成為肺內小結節的常用診斷策略,這為提高侵襲前期肺腺癌的檢出率提供了可能性。但是,目前無論是病理還是臨床,對AAH的認識均有不足。為此,對近年來有關AAH的文獻加以綜述,以供同道們參考,並希望能引起臨床、病理、科研工作者的注意。
　　AAH的定義
　　AAH常常於手術切除的肺癌標本中發現,其定義主要從病理學角度考慮。AAH指不和原發肺癌病灶相連的病灶,呈單排非侵襲性的不典型上皮細胞襯覆於肺泡壁,屬於輕度到中度不典型細胞侷限性增生,累及呼吸性細支氣管時可導致外周肺泡的局灶性病變,一般≤5 mm,並且無間質性炎症和纖維化改變。
　　AAH發生的相關因素
　　統計表明,不同標本AAH發生率不同:肺癌切除標本中的AAH發生率在9.3％~21.4％之間,因其他原因切除的肺標本中AAH的發生率為4.4％~9.6％。AAH的發生還與肺癌類型相關,腺癌中AAH的發生率為15.6％~35.5％,高於其他類型,鱗癌中發生率為3.0％~11.0％,大細胞癌中發生率為10.0％~25.0％,轉移性肺癌中也可偶見AAH。女性AAH發病率高於男性。多發性肺癌中AAH發生多於單發性肺癌。有研究報告,AAH可能與既往惡性腫瘤史相關,如直腸癌、肝癌、乳腺癌、甲狀腺癌、頭頸部癌和惡性淋巴瘤。另外,AAH與吸菸史、家族腫瘤史相關性仍無定論,有待進一步研究。
　　AAH的大體及鏡下病理表現
　　肺切面上有時可看到分散、柔軟、蒼白或黃色的AAH病灶,病變內肺泡間隙呈斑點狀凹陷,常位於近胸膜處(圖1)。AAH多見於肺周圍,僅2％為中央型病變。51％的AAH位於上葉,下葉次之,佔37％,右中葉比例明顯較低,為11％。每例肺癌患者的AAH病灶多寡不等,約1~13處,平均3.5處,但這些AAH病灶均取自切除的腫瘤標本,很可能遺漏其他部位病灶,有統計過低之嫌。病灶較小,往往不大於5 mm,多數≤3 mm,很少>10 mm。
　　鏡下看,AAH是一種肺實質病變,常發生在中央肺泡接近呼吸性細支氣管處。AAH的組織學診斷標準為:①病變邊緣清晰,為單層不典型上皮細胞,中心無萎陷或疤痕形成;②細胞漿豐富,細胞呈圓形或穹隆狀,類似肺泡Ⅱ型上皮細胞;③細胞核深染,核仁顯著,不典型性不如腺癌明顯;④肺泡隔上襯覆以不典型立方形或柱狀細胞,肺泡隔可見輕度纖維增厚(圖2)。需要指出的是,AAH不能由細胞學作出診斷。
　　AAH的分子生物學改變
　　P53基因的蛋白產物在增殖細胞和正常細胞的平衡調控中起重要作用,可作為惡性病變的生物標誌物,C-erbB2為腺癌的前抗癌基因,兩者的表達均可用免疫組化方法檢測。有研究報告,肺癌中P53的中/重度陽性率、灶性/弱陽性率和陰性率分別為53％、35％和12％,而AAH病灶中陽性率較低,上述比率分別為28％、30％和42％。肺癌中C-erbB2細胞膜陽性率為65％(有些病例同時顯示胞漿陽性),僅見胞漿強陽性率為12％,胞漿染色灶性/弱陽性率為17％,陰性率為6％,AAH病灶分別為7％、34％、25％和33％。這些結果提示,AAH與肺癌一樣有惡性相關的某些遺傳學改變,但發生率低,這也支持AAH為癌前病變。
　　KRAS基因突變,尤其是12密碼子突變,在周圍型肺癌中具有特異性,這與支氣管原發性肺癌不同,提示周圍型肺癌的發生有不同的通路。單獨AAH的KRAS基因12密碼子突變率為15％~50％,合併腺癌者約為22％~42％,細支氣管肺泡癌(24％~33％)也高於AAH,提示周圍型腺癌發展過程中KRAS基因12密碼子突變可能為早期事件。
　　近來關於表皮生長因子受體(EGFR)的研究較多。日本的吉田(Yoshida)等報告,從AAH到浸潤性腺癌中均有EGFR陽性表達,並呈遞增趨勢。他們認為EGFR在AAH和腺癌的發展過程中均扮演重要角色,其表達提示促進AAH發展為腺癌;EGFR在終末呼吸單位型肺腺癌中有94％的陽性表達率,在AAH中陽性表達率為40％(2/5例)。
　　臨床和影像學診斷
　　AAH無明顯臨床症狀和體徵,通過肺癌手術切除標本或胸部CT檢查發現,組織學診斷為唯一確診方法。AAH多見於肺腺癌,尤其是多發性腺癌,多發性腺癌者的影像學檢查是發現“可疑”AAH的唯一方法。X線胸片較難發現AAH,胸部高分辨率CT顯示為類圓形小病灶,邊界清楚,密度淡-中等,呈均勻的毛玻璃或磨砂玻璃陰影(GGO),低度透光,不遮蔽其下的肺實質,大小多數在5 mm以下(圖3)。GGO不是AAH的特殊影像學表現,GGO手術標本中30％為良性病變,10％~77％為AAH,50％為細支氣管肺泡癌,10％~25％為侵襲性腺癌。若為肺癌,則除了GGO表現外還伴有其他肺癌特徵,如毛刺、胸膜牽曳,其中可有實性顆粒,形態可呈花苞、桑葚、昆蟲狀。值得注意的是,多數AAH和肺癌同期發生(91.7％),少數為異期,這提示系列讀片、手術時仔細探查具有重要意義。對於周圍型肺腺癌,其他部位上的細結節應作為手術探查及術後隨訪的靶灶。
　　AAH的治療及預後
　　AAH通常發現於肺癌手術切除標本中,加以切除有可能免於發生肺癌。肺腺癌手術前要詳細地系列閱讀胸部CT,除癌灶之外,應注意其他部位有無GGO或細結節。對於術中探查可及之處,鼓勵作局部活檢。AAH切除範圍宜小不宜大,對探查不能及的GGO或細結節,應術後長期隨訪,動態觀察變化。
　　日本的關(Seki)等報告了1例多發性腺癌,在3年零8個月內進行了2次手術,共切除了13處腫瘤樣病變,其中10處為ⅠA期原發性肺癌,3處為AAH。病理及分子生物學檢查顯示,第二次手術標本中,不論肺癌或AAH細胞,其不典型變均較第一次更為明顯,第一次手術標本P53均為陰性,第二次手術標本則部分P53陽性,且癌胚抗原(CEA)均為陽性。其後2年零6個月該患者無復發。作者提出,該病例2次手術的病理、基因變化支持AAH為癌前病變之說,認為對多發性肺腺癌不要任意放棄手術,應在安全條件下(年齡、體質、並存病、心肺功能等允許)進行手術。
　　AAH的存在不影響肺癌手術預後。1997年鈴木(Suzuki)等報告的1360例手術切除肺癌病例內,137例伴有AAH,未見AAH對各期肺癌的5年生存率有顯著影響(見表)。
　　野口(Noguchi)等報告,236例手術切除的肺部小腺癌(≤2 cm)患者的5年生存率為74.6％。根據腫瘤生長模式進行組織學分類,發現A、B兩型預後最佳(100％)。A型為侷限性細支氣管肺泡癌,孤立肺泡襯覆細胞生長,肺泡隔增厚;B型為除A型表現外還伴有瘤內肺泡萎陷造成的纖維灶。這些描述近似AAH,提示切除AAH有望避免病灶癌變。
　　近年外科小切口手術以及胸腔鏡手術的發展,減少了手術創傷。對於微創手術可及的近胸壁小病灶,經檢查不能除外肺癌時,可據此決定治療方法,對改善預後可能會有所裨益。至於非肺癌的孤立AAH是否應手術切除,目前雖無明確結論,但如患者伴有肺癌高危因素,不能除外癌症時,微創手術值得進行。