2015年美國肝病研究協會年會（AASLD）公佈了《2015 AASLD指南：慢性乙型肝炎的治療》。該指南重點關注慢性HBV感染的抗病毒治療方案，與疾病篩查、預防和監測等方面及特殊人群的診斷、監測和治療相關的問題不做詳細闡述，指南推薦要點內容如下：
免疫活動期CHB的治療
推薦意見1A：AASLD推薦對免疫活動期CHB（HBeAg 陰性或HBeAg 陽性）患者行抗病毒治療，以降低肝臟相關併發症發生風險。（證據質量/確定性：適度；推薦強度：強）
推薦意見1B：AASLD推薦免疫活動期CHB成人患者初次治療首選Peg-IFN、恩替卡韋或替諾福韋治療。（證據質量/確定性：低推薦強度：強）
1、免疫活動期CHB定義為ALT水平升高>2 ULN（正常值上限）或有重大組織學疾病證據，並且HBV DNA水平升高>2，000 IU/mL（HBeAg 陰性）或>20，000 IU/mL（HBeAg 陽性）。
2、健康成人ALT的ULN為：男性30 U/L；女性19 U/L。
3、目前除ALT≥2 ULN外，尚無充分證據支持或反對使用ALT標準。對於ALT水平>ULN，但<2 hbv="" dna="">2，000IU/mL，無論其ALT水平如何，均推薦進行治療。
4、免疫活動期CHB患者ALT水平<2 ULN、HBV DNA水平低於閾值，在治療時需要考慮的其他因素包括：
年齡>40歲，有重大組織學疾病的可能性較高。
HCC家族史
經治史：
―治療中斷（延遲）後幾個月至幾年內可能會出現Peg-IFN血清學獲益（HBeAg 和HBsAg消失) 。
―經NA治療是發生耐藥的一個風險
肝外表現存在：有與肝病嚴重程度無關的治療指徵
5、HBV DNA 水平應該與免疫活動期疾病相一致，推薦的臨界值應該是證據充足的，不是絕對的，也不是治療的需求。
6、抗病毒治療的頭對頭對比，不能顯示出一種治療方案在降低肝臟相關併發症風險方面的優勢。然而，在推薦Peg-IFN、替諾福韋和恩替卡韋作為首選治療時，
所考慮的最重要因素是長期使用不會發生耐藥。在Peg-IFN、替諾福韋和恩替卡韋中間做選擇時需要考慮的患者特異性因素包括：
―希望短期治療
―治療副作用的預期耐藥性（表4）
―併發症：自身免疫性疾病、精神疾病不可控、血細胞減少症、嚴重心臟疾病、癲癇發作不可控和失代償性肝硬化患者禁用Peg-IFN
―拉米夫定耐藥史（恩替卡韋不推薦作為首選）
―計劃生育：孕前Peg-IFN短期治療或妊娠期使用安全的口服抗病毒藥物最佳（表4）
―HBV基因型：基因型A和B用Peg-IFN治療比非A/B型獲得HBeAg 和HBsAg消失的可能性更大
―藥物治療成本
7、從簡化治療角度看，Peg-IFN治療優於非聚乙二醇化形式
8、對於經Peg-IFN治療患者，為期 48 周的治療在多數研究中使用，並且是首選。這一治療週期的HBeAg
血清學轉換率為20％-31％，而HBeAg血清學轉為抗-HBe的患者中，約65％其治療後HBV DNA持續抑制<2，000
IU/mL。Peg-IFN聯合NAs治療後血清學或病毒學應答率不高，不推薦使用。
9、以NA為基礎的治療方案的持續時間是一個變量，受 HBeAg 狀態、HBV DNA抑制持續時間和失代償性肝硬化的影響。肌酐清除率<50 mL/min的患者使用所有 NAs 時都需要調整劑量。
10、在指導治療決策包括治療持續時間時，用無創檢查評估疾病階段或活檢是有必要的。
11、抗病毒藥物治療並不能消除HCC風險，對於高風險患者應進行HCC監測。
免疫耐受期CHB的治療
推薦意見2A：AASLD不推薦免疫耐受期CHB成人患者進行抗病毒治療。（證據質量/確定性：適度；推薦強度：強）
1、免疫耐受期CHB定義為：以男性ALT水平≤30 U/L、女性ALT水平≤19 U/L作為ULN，而不是當地實驗室指標ULN。
推薦意見2B：AASLD建議免疫耐受期CHB成年患者至少每6個月進行一次ALT 水平檢測，以監測免疫耐受向免疫活動或不活動的潛在過渡情況。（證據質量/確定性：極低；推薦強度：有條件）
推薦意見2C：AASLD建議成人年齡>40歲、ALT水平正常、HBV DNA水平升高（≥1，000,000 IU/mL）且肝活檢提示明顯壞死性炎症或纖維化的患者選擇組應進行抗病毒治療。（證據質量/確定性：極低；推薦強度：有條件）
1、在除外其他肝病原因後，肝活檢顯示中重度壞死性炎症或纖維化，可以考慮開始抗病毒治療。
HBeAg陽性免疫活動期CHB患者經NA治療後血清轉換為抗-HBe後的治療
推薦意見3A：AASLD建議血清轉換為抗-HBe的無肝硬化HBeAg陽性成人CHB患者，在鞏固治療一段時間後停用NAs。（證據質量/確定性：極低；推薦強度：有條件）
1、在鞏固治療期間，需保持ALT水平保持正常、血清HBV DNA水平檢測不到至少12個月。
2、目前還不明確，鞏固治療時間越長能否使病毒學複發率越低。因此，希望替代治療方案會導致HBsAg消失。
3、決定治療持續時間和停止治療前鞏固治療時間時，需要仔細考慮健康預後的風險和益處，包括：
（1）病毒學復發、肝功能失代償、肝癌和死亡的發生風險；
（2）繼續抗病毒治療的負擔、藥物成本和長期檢測所涉及的經濟問題、患者依從性以及耐藥和治療中斷的可能性；
（3）患者和醫生的首選。這些考慮適用於治療中血清轉換為抗-HBe的有（或無）肝硬化HBeAg陽性成人患者。
4、對於停止抗病毒治療的患者，每3個月都應該監測其病毒血症復發、ALT突增、血清轉換和臨床失代償情況，至少持續1年。
推薦意見3B：AASLD建議有肝硬化HBeAg陽性成人CHB患者，在NA治療中血清轉換為抗-HBe後接受長期抗病毒治療，這是基於對潛在臨床失代償和死亡的考慮，除非有強有力的理由要停止治療。（證據質量/確定性：極低；推薦強度：有條件）
1、停止抗病毒治療的肝硬化患者應該進行密切監測（如，前 6 個月每月監測一次，之後隔 3 個月監測一次），監測內容包括病毒血症復發、ALT突增、血清轉換和臨床失代償情況 。
2、證實HBsAg消失的患者應該考慮停止治療。然而，目前沒有足夠證據能明確指導這類人群的治療決策。
HBeAg陰性免疫活動期CHB患者的治療持續時間
推薦意見4：AASLD建議HBeAg陰性免疫活動期CHB成人患者應進行長期抗病毒治療，除非有強有力的理由要停止治療。（證據質量/確定性：低；推薦強度：有條件）
1、無肝硬化HBeAg陰性成人患者在停止治療時，需要謹慎其健康預後的風險和獲益，包括：（1）病毒學復發、肝功能失代償、肝癌和死亡的發生風險；（2）繼續抗病毒治療的負擔、藥物成本和長期監測的經濟負擔、患者依從性、發生耐藥和治療中斷的可能性；（3）患者和醫生的首選。
2、不推薦肝硬化患者停止治療，這樣可能出現肝臟功能失代償和死亡，雖然相關數據有限。
3、經證實HBsAg消失的患者可以考慮停止治療。然而，目前沒有足夠證據能明確指導這類人群的治療決策。
4、對於停止抗病毒治療的患者，每3個月都應該監測其病毒血症復發、ALT突增、血清轉換和臨床失代償情況，至少持續1年。
5、無肝硬化患者的HBeAg陰性、ALT活性正常，並有低水平病毒血症（< 2，000 U/mL；“非活動慢性乙型肝炎”），不推薦其進行抗病毒治療。
NA治療患者的腎臟及骨科併發症
推薦意見5：AASLD建議在腎臟和骨科併發症的潛在長期風險方面，恩替卡韋和替諾福韋之間沒有差別，（證據質量/確定性：極低[骨]、低[腎]；推薦強度：有條件）
1、在用替諾福韋或恩替卡韋治療HBV感染患者中，現有研究顯示其出現腎功能不全、 低磷血癥或骨密度改變的情況沒有明顯差異。然而，據報道替諾福韋治療患者有出現腎臟不良事件，如急性腎功能衰竭或低磷血癥。
2、對於替諾福韋治療患者，在治療開始前應該定期（至少每年一次，如果腎功能不全之前就存在或發生風險高）進行腎臟安全檢測，包括血清肌酐、磷、尿葡萄糖和尿蛋白。
3、在無骨質疏鬆症/骨軟化症其他危險因素時，沒有充分證據支持或反對對用替諾福韋治療的HBV感染患者進行骨密度監測。
4、在懷疑替諾福韋相關腎功能不全和/或骨質疏鬆症/骨軟化症時，替諾福韋應停用，並根據之前耐藥史換用替代NA。
5、NAs劑量應基於腎功能和肌酐清除率進行調整。
NA治療中持續存在低水平病毒血症患者的管理
推薦意見6A：AASLD建議使用恩替卡韋或替諾福韋單藥治療、有持續性低水平病毒血症（<2，000 IU/mL）的患者，無論ALT水平高低繼續進行單藥治療。（證據質量/確定性：極低；推薦強度：有條件）
推薦意見6B：AASLD建議使用恩替卡韋或替諾福韋單藥治療出現病毒學突破的患者選擇以下兩種策略之一：換用另一種高耐藥屏障的抗病毒藥單藥治療，或加用第二種無交叉耐藥的抗病毒藥物。（證據質量/確定性：極低；推薦強度：有條件）
1、瞭解患者的用藥依從性很重要，尤其是對於抗病毒治療過程中有持續病毒血症的患者。
2、持續性病毒血症一直以來的定義是治療48周後仍可檢測到HBV
DNA。這一時間點是根據臨床試驗中病毒學應答的結果而定，反映了低效抗病毒、高耐藥率藥物抗病毒治療的一個時期。隨著恩替卡韋和替諾福韋成為當前首選治療，持續性病毒血症定義為治療96周後HBV DNA水平下降和/或仍能檢測到的平臺期。在繼續單藥治療替代時，目前有關增加第二種藥或換用另一種藥的對比證據不充分。如果病毒水平低，此時進行耐藥檢測可能在技術上不可行。臨床醫生應該保證治療時患者的依從性。
3、病毒性突破定義為：之前HBV
DNA檢測不到（<10 hbv="">1 log或HBV DNA≥100 IU/mL。在更改治療方案前應該進行確認檢測。耐藥檢測可能有助於相關的後續治療。經證實的病毒學突破可以成為一個理由，來換用另一種高基因耐藥屏障抗
病毒單藥治療或加用第二種耐藥譜互補的抗病毒藥物治療（表8）。其中倡導一個方案優於另一個的長期對比證據不充分。根據病毒學原則，預測抗病毒藥物聯合治
療比單藥治療的病毒耐藥風險要低一些。
4、雖然HBV DNA檢測的最佳頻率尚未充分評估，但是建議每3個月檢測一次，直至檢測不到，之後每3-6個月一次，以檢測持續性病毒血症和病毒學突破。
5、對於用除替諾福韋或恩替卡韋外NAs治療的患者，換用另一種高基因耐藥屏障的抗病毒單藥治療或加用第二種耐藥譜互補的抗病毒藥物一定會實現病毒學突破（表8）。
有肝硬化和低水平病毒血症成人患者的管理
推薦意見7A：AASLD建議有代償期肝硬化和低水平病毒血症（< 2，000 IU/ml）的成人患者，無論 ALT 水平高低進行抗病毒治療，以減少肝臟失代償風險。（證據質量/確定性：極低；推薦強度：有條件）
1、根據療效和耐藥風險最低，首選替諾福韋和恩替卡韋。低基因耐藥屏障的抗病毒藥物不應該使用，因為耐藥會肝臟失代償。
2、代償性肝硬化患者禁用Peg-IFN，但NAs相對安全。
3、如果代償性肝硬化和低水平病毒血症患者不接受治療，則必須密切監測（每3-6個月）其HBV DNA升高水平和/或臨床失代償情況。如果發生上述情況，應該開始治療。
4、這些患者的ALT水平普遍正常或<2>2 ULN）應考慮ALT升高的其他原因，如果沒有找到，則強烈提示抗病毒治療。
5、現有證據不能提供治療的最佳時間長度。如果停止治療，應該密切監測（至少每3個月一次，持續至少1年）以早期發現可致失代償的病毒學反彈。
6、對於代償期肝硬化和高HBV DNA水平（>2,000 U/mL）患者，按照HBeAg陽性和HBeAg陰性免疫活動型CHB患者的推薦意見接受治療（推薦1A/B）。
7、抗病毒藥物治療並不能消除HCC風險，應該繼續進行HCC監測。
推薦意見7B：AASLD推薦有失代償期肝硬化HBsAg陽性成人患者，無論其HBV DNA水平、HBeAg狀態或ALT水平如何，長期進行抗病毒治療，以降低肝臟相關併發症惡化的風險。（證據質量/確定性：適度；推薦強度：高）
1、恩替卡韋和替諾福韋是首選藥物。
2、出於安全考慮，失代償期肝硬化患者禁用Peg-IFN。
3、同時考慮合適人群進行肝移植。
4、有報道，一些NAs會導致乳酸性酸中毒，晚期失代償期肝硬化患者風險更高。有必要對實驗室檢查和臨床狀態進行密切隨訪。
5、抗病毒藥物治療並不能消除HCC風險，應該繼續進行HCC監測。
妊娠期CHB的治療
推薦意見8A：AASLD建議HBV DNA水平>200,000 IU/mL的HBsAg陽性孕婦，進行抗病毒治療，以減少圍產期乙肝傳播的風險。（證據質量/確定性：低；推薦強度：有條件）
1、所有HBsAg陽性女性的嬰兒應該接受免疫預防（HBV疫苗接種±乙肝免疫球蛋白，按照WHO/疾病控制和預防中心推薦意見）。
2、孕婦中研究的抗病毒藥物僅有拉米夫定、 替比夫定和替諾福韋。
3、大多數研究中，妊娠28-32周開始進行抗病毒治療。
4、大多數研究中，在出生到產後3個月期間停止抗病毒治療。停止治療期間，應該每3個月監測一次ALT突增，共6個月。
5、有關常規推薦抗病毒治療的HBV DNA水平數據有限。保守建議HBV DNA水平>200，000 IU/mL（100 萬拷貝/mL）。
6、對於免疫活動型乙肝孕婦，治療應該以非孕婦的推薦意見為基礎。
7、母乳餵養不是禁忌。這些抗病毒藥物很少經母乳排出，不大可能導致顯著毒性。嬰兒低病毒水平暴露的未知風險應該與母親進行溝通。
8、妊娠期和哺乳期服用抗病毒藥物母親所生嬰兒的長期安全數據不充分。
9、剖腹產不是指徵，因為支持獲益的相關數據不足。
推薦意見8B：AASLD不推薦HBsAg陽性、HBV DNA≤200，000 IU/mL的孕婦使用抗病毒藥物，
以減少圍產期乙肝傳播風險。（證據質量/確定性：低；推薦強度：強）
兒童CHB的治療
推薦意見9A：AASLD建議ALT水平和可測HBV DNA水平升高的HBeAg陽性兒童患者（2-18歲），進行抗病毒治療，以實現持續性HBeAg血清學轉換的目標。（證據質量/確定性：適度；推薦強度：有條件）
1、大多數研究中，ALT 升高（>1.3 ULN）至少 6 個月，伴HBV DNA升高列入研究。考慮到HBV DNA 水平在兒童時期通常很高（>106 IU/mL)，推薦治療相關限定值低一些是沒有根據的。然而，如果發現HBV DNA水平<106 IU/mL，治療就可能推遲，直至肝臟疾病和自發性HBeAg血清學轉換的其他原因被排除。
2、IFN-α-2b批准用於1歲及以上兒童，而拉米夫定和恩替卡韋批准用於2 歲及以上兒童 。Peg- IFN-α-2a （180 μg/1.73 m2體表面積，最大值180 μg，一週一次）不被批准用於兒童CHB，但批准用於5 歲及以上兒童慢性丙肝治療。臨床醫生可以考慮使用這種藥物治療慢性HBV感染兒童。
3、與拉米夫定相比，恩替卡韋治療發生病毒耐藥的風險較低。
4、替諾福韋批准用於12歲及以上兒童。
5、IFN-α-2b的治療持續時間是24周。
6、經研究的口服抗病毒藥物治療持續時間是1-4 年。在服用口服抗病毒藥物時，可能要謹慎將HBeAg血清學轉換作為治療終點，按照成人推薦繼續12個月的鞏固治療。目前還不明確鞏固治療時間長能否降低病毒學復發幾率。
7、對於停止抗病毒治療的兒童，應每 3 個月監測其病毒血症復發、ALT突增和臨床失代償情況，持續至少 1 年。
推薦意見9B：AASLD不推薦ALT持續正常的HBeAg陽性兒童患者（2-18歲）使用抗病毒藥物，無論其HBV DNA 水平的高低。（證據質量/確定性：極低；推薦強度：高）
1、兒童的正常ALT還沒有明確定義，但基於臨床試驗定義和有限的文獻，其保守值是30 U/L。
2、雖然一些IFN的研究包括正常ALT值的兒童，但口服抗病毒藥物的研究不包括正常ALT值的兒童
