慢性心力衰竭的心維康注射液

　　慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是一種複雜的臨床綜合症，為各種心臟病的嚴重階段，其發病率高，5年存活率與惡性腫瘤相仿。雖然醫學發展日新月異，各種治療手段不斷進展，但近期內心衰的發病率仍將繼續增長，正在成為21世紀最重要的心血管病症。CHF的治療在20世紀90年代以來已經發生了重大變化：從短期血流動力學/藥理學措施轉為長期的、修復性的策略，目的是改變衰竭心臟的生物學性質。心衰的治療目標不僅是改善症狀、提高生活質量，更重要的是針對心肌重構的機制，防止和延緩心肌重構的發展，從而降低心衰的病死率和住院率。心脈隆注射液是2006年上市的國家二類中藥新藥，基礎研究證實其能夠促進心肌細胞鈣離子內流，增加心肌收縮力，同時擴張冠狀動脈，抑制心肌過氧化損傷，保護血管內皮等。本研究通過多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，觀察心脈隆注射液對慢性心衰患者的臨床療效，並評價其安全性。
　　資料與方法
　　1、診斷標準
　　慢性心衰的診斷標準參考《中藥新藥臨床研究指導原則》、《中國慢性心力衰竭的診斷治療指南》及《美國成人慢性心力衰竭的診斷和治療指南（2009修訂版）》制定的診斷標準。心功能分期參考《美國成人慢性心力衰竭的診斷和治療指南（2009修訂版）》制定的標準。心功能分級參考美國紐約心臟病協會1994年標準。中醫證候辨證標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》2002年試行版制定。氣陽兩虛，瘀血內阻證主症：氣短喘息，浮腫，心悸。次症：畏寒肢冷，唇甲青紫。舌質暗淡，苔薄白或有瘀點，脈澀或結代。主症至少具備2項，次症具備1項或以上，結合舌脈即可辨為此證。
　　2、納入標準與排除標準
　　納入標準：符合西醫慢性心衰診斷標準；心功能ACC/AHA（美國心臟病學院/美國心臟學會）分期C期，紐約心臟協會（NYHA）分級為Ⅱ~Ⅲ級；符合中醫氣陽兩虛，瘀血內阻辨證標準；自願簽署知情同意書。排除標準：近期發生心肌梗死、近期行主動脈―冠狀動脈旁路轉流術或精闢腔內冠狀動脈成形術等；肝功能嚴重損害者（AST/ALT＞3 ULN，TBIL＞3 ULN），腎功能嚴重損害者（Cr＞265 μmol/L）；重度主動脈狹窄、重度瓣膜關閉不全、梗阻性心肌病患者；已知對蜚蠊過敏或對心脈隆注射液過敏者；皮試陽性者；妊娠、哺乳者和有妊娠計劃者；有精神異常或醫生認為不宜參加臨床研究者。剔除標準：對已被選入本試驗，屬於以下情況之一者，作為剔除病例：（1）誤診；（2）誤納；（3）全未用藥；（4）用藥後全無記錄。退出標準：（1）研究者決定的退出。受試者退出試驗是指已經入選的受試者在試驗過程中出現了不宜繼續進行試驗的情況下，根據研究者判斷決定該病例退出其試驗。① 試驗中病情加重或惡化，必須採取緊急措施者；②試驗中，受試者發生了某些合併症、併發症或特殊生理變化，不適宜繼續接受試驗；③試驗中使用了方案規定的禁用藥物。（2）受試者自行退出試驗。根據知情同意書的規定，受試者有權中途退出試驗，或受試者雖未明確提出退出試驗，但不再接受用藥及檢測而失訪。
　　3、一般資料
　　收集上海中醫藥大學附屬曙光醫院（經醫院倫理委員會同意）、成都中醫藥大學附屬醫院、西安市中醫醫院、黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院、黑龍江中醫藥大學附屬第二醫院、四平市中心人民醫院、重慶市第一人民醫院、長春中醫藥大學附屬醫院等8家醫院從2012年2月―2014年2月心血管門診及住院患者，所有患者均符合慢性心衰C期，NYHA分級Ⅱ~Ⅲ級，中醫辨證為氣陽兩虛，瘀血內阻，符合納入標準和排除標準。計劃入組240例，實際進入FAS、SS分析235例。樣本量計算方法：按照統計學方法進行優效性試驗的樣本量計算。採用心功能分級改善總有效率（顯效率+有效率）為主要指標，經查文獻，基礎治療的總有效率約為65％，估計基礎治療加心脈隆注射液總有效率為95％，設檢驗水準α為0.025，把握度1－β=0.8，界值為15％，則每組滿足統計學要求的最小樣本量為96例，考慮不超過20％的脫落率，試驗組、對照組各116例。本試驗擬納入240例患者，試驗組及對照組各120例。此病例數滿足統計學要求。入組時兩組患者年齡、性別比例、病程、本次發作病程、收縮壓、舒張壓、心率及NYHA分級等人口學資料比較，差異無統計學意義（P>0.05）。
　　4、治療方法
　　本研究採用隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心設計方法，優效性試驗。採用區組隨機化方法，藉助SAS9.1.3統計軟件給定種子數，產生240例受試者的隨機安排（即隨機編碼表）。將所有符合入選標準的受試者，按照就診順序和藥物編號順序，分配藥物，並予以登記，每位受試者只能參加1次試驗。藥物分配嚴格按照就診順序和藥物編號順序進行，不得隨意抽取選用，也不得分段分配給研究者。所有患者給予治療慢性心衰的標準藥物，如利尿劑、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）、β受體阻滯劑、血管擴張劑、強心藥物等。患者治療其他疾病如肝、腎功能異常、血脂異常、糖尿病等的合併用藥，應由研究者根據患者具體情況選擇藥物及使用劑量，詳細記錄用藥信息。符合入選條件後，給予心脈隆注射液（雲南騰衝製藥廠，藥物批號：110937、120228、130272）治療。初次給藥前先皮試，結果陰性後給藥。心脈隆注射液（規格：2 mL，100 mg）每次5 mg/kg體重靜脈滴注（加0.9％氯化鈉注射液或5％葡萄糖注射液200 mL，滴速20~40滴/min），每日用藥2次，2次間隔6 h以上。或給予心脈隆注射液模擬劑（雲南騰衝製藥廠，規格：2 mL，100 mg），每次5mg/kg體重靜脈滴注（加0.9％氯化鈉注射液或5％葡萄糖注射液200 mL，滴速20~40滴/分），每日用藥2次，2次之間間隔6 h以上；藥物批號：110938。治療週期5天。揭盲後分為對照組（標準治療加心脈隆注射液模擬劑）及治療組（標準治療加心脈隆注射液）。
　　5、觀察指標及療效評價
　　以下觀察指標於用藥前、用藥5天后各檢查1次。
　　5.1 心功能分級
　　療效指標按NYHA分級方法，評定心功能療效。評價標準為：（1）顯效：心衰基本控制或心功能提高2級以上；（2）有效：心功能提高1級，但不及2級；（3）心功能提高不足1級；（4）惡化：心功能惡化1級或以上。總有效率=（顯效+有效）/總例數×100％。
　　5.2 6 min步行距離
　　用於評價試驗藥物對慢性心力衰竭患者運動耐量的影響。在平坦的地面劃出一段長達30.5 m（100英尺）的直線距離，兩端各置一椅作為標誌。患者在期間往返運動，速度由自己決定，在旁的檢測人員每2 min報時1次，並記錄患者可能發生的不適（氣促、胸悶、胸痛）。如患者不能堅持可暫停試驗或中止試驗。6 min結束後計算其步行距離，判斷其絕對值的變化作為療效評價指標。
　　5.3 超聲心動圖療效指標
　　分別比較兩組治療前後左室射血分數（LVEF），評價試驗藥物對慢性心力衰竭患者左心室收縮功能的影響。採用美國HP5500型心臟彩色多普勒超聲心動圖機，治療前後分別測定LVEF。
　　5.4 中醫證候積分評價
　　參照《中藥新藥臨床研究指導原則》2002年試行版[6]制定。氣陽兩虛，瘀血內阻證：主症：（1）氣短喘息；（2）浮腫；（3）心悸；次症：（1）畏寒肢冷；（2）唇甲青紫；舌脈：舌質暗淡，苔薄白或有瘀點，脈澀或結代。主症至少具備2項，次症具備1項及以上，結合舌脈即可辨為此證。（2）顯效：治療後證候積分為0或減少≥70％；（2）有效：治療後證候積分減少≥30％；（3）無效：治療後證候積分減少＜30％；（4）加重：治療後積分超過治療前積分。計算公式（尼莫地平法）為：療效指數=［（治療前積分－治療後積分）÷治療前積分］×100％。
　　5.5 安全性指標
　　觀察生命體徵，不良事件（如皮疹、瘙癢、頭暈、頭痛、寒戰、發熱、噁心、嘔吐、注射部位疼痛、血管刺激、心悸、過敏性哮喘、呼吸困難、喉頭水腫、過敏性休克甚至死亡等），進行血、尿常規，肝、腎功能，常規12導聯心電圖檢查。
　　5.6 依從性分析
　　比較兩組患者是否按時按量使用試驗藥物，未用方案中禁用的藥物和食物。藥物依從性應在80％~120％，依從性=實用藥量/應用藥量×100％。
　　6、統計學方法
　　採用SAS9.1.3統計分析軟件進行數據分析。主要療效數據集為FAS分析人群。計量資料採用±s描述，治療前後採用配對t檢驗，治療前後的變化採用方差分析進行比較。計數資料採用頻數（構成比）描述，各組治療前後的變化採用χ2檢驗或非參數檢驗（CMH法）。對不良事件和不良反應資料採用SS分析。P＜0.05為有統計學意義。
　　討  論
　　心衰是由於任何原因的初始心肌損傷（如心肌梗死、心肌病、血流動力學負荷過重、炎症等），引起心肌結構和功能的變化，最後導致心室泵血和（或）充盈功能低下。主要表現是呼吸困難、無力和液體瀦留。慢性心衰是一種進行性的病變，一旦起始，即使沒有新的心肌損害，臨床亦處於穩定階段，仍可自身不斷髮展。慢性心衰是臨床上的常見病、多發病。在發達國家的成年人群中，約1~2％的患者存在心衰，70歲及以上的人群患病率更是高達10％以上。導致心衰發生發展的基本機制是心肌重構。臨床表現為神經內分泌的激活和心臟功能的下降。因為較特異的症狀（即端坐呼吸和陣發性夜間呼吸困難）較少見，早期心衰的診斷可能是困難的，客觀檢查對心衰的診斷必不可少。多變量分析表明，LVEF下降，BNP血漿濃度持續增高等有助於判斷心衰的預後和存活。LVEF對於心衰診斷和治療意義重大，不僅因為其預後意義，LVEF越低，生存率越差，還因為治療後LVEF改善表明心衰的預後好轉。
　　在CHF的干預治療中，單純的西醫治療，仍然不能完全阻止心衰的進展，不能有效降低患者的發病率和死亡率，中美兩國的心衰患者每年都在增加。據調查美國CHF患者在以每年55萬人的新增速度增長。我國成年人心衰患者也呈逐年上升趨勢。因此，需要更多的方法和手段來干預心衰的發生和發展。
　　心脈隆注射液是從動物蜚蠊體內提取的複方多肽類製劑，主要成分為利尿肽及活性氨基酸、核苷酸、肌苷等。2006年批准為國家級二類中藥新藥。楊靜等研究顯示心脈隆注射液不僅能明顯緩解老年人心力衰竭症狀，還能顯著降低BNP水平。黃方等在常規心力衰竭藥物治療基礎上加用心脈隆注射液，結果顯示LVEF較對照組明顯升高，治療組NT－proBNP水平較對照組明顯降低，提示對改善高齡心力衰竭預後有益。
　　本試驗採用隨機、雙盲、安慰劑平行對照的設計方法，評價心脈隆注射液治療慢性心力衰竭（氣陽兩虛，瘀血內阻證）的有效性和安全性。結果顯示，在全部人群中，治療組心功能療效總有效率、中醫證候療效總有效率、中醫症狀積分較療前下降值及下降率、6 min步行試驗療後較療前增加距離、LVEF療後較療前增加值均明顯好於對照組（P<0.05）< span="">，表明心脈隆注射液治療較安慰劑可改善慢性心力衰竭患者的心功能，緩解中醫症狀，提高患者的運動耐量，改善LVEF。其副作用與安慰劑類似，長期應用安全可靠，是慢性心衰患者治療的有益補充。