卵巢過度刺激綜合徵的發育機制和防治

　　卵巢過度刺激綜合徵（ ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS）是輔助生殖的主要併發症，嚴重者可危及生命。文獻報道，在促排卵治療和 iVF過程中， oHSS的發生率為1％～14％，重度為0.5～2％[1-3]。隨著對 oHSS發病機制研究的深入，本徵的防治亦有所進展。
　　一、高危因素
　　在卵泡刺激治療過程中，均有可能發生 oHSS。研究認為[1-5]， oHSS的高危因素有：①卵巢對促排卵藥物高度敏感，即高敏卵巢。②使用 hCG促排卵或維持妊娠黃體。③早孕期內源性 hCG分泌。④既往有 oHSS史。
　　高敏卵巢多見於年輕婦女（〈35歲〉和多囊卵巢綜合徵（ pCOS）者。最近， fulghesu等的研究表明[6]，高胰島素血癥 pCOS者 oHSS的危險性極大，他們比較了用促卵泡成熟激素（ fSH）治療的 pCOS病例，發現高胰島素血癥的 oHSS發病率明顯高於對照組（64.5％對23.8％， p〈0.05），兩組的卵巢反應指標亦見明顯差異，高胰島素血癥組卵巢增長速度及未成熟卵泡數量均高於對照組（ p〈0.05）；排卵期血漿 e2水平也以高胰島組為高（ p〈0.05）。作者認為，胰島素對 fSH可能具有協同作用，使卵巢對 fSH的敏感性提高。
　　在 iVF過程中， hCG常用於促卵泡成熟和促排卵，與內源性黃體生成激素（ lH）比較， hCG更易導致 oHSS，其原因在於：① hCG製劑半衰期較長，可產生排卵後的後續作用。② hCG製劑對 lH受體的親和力較內源性 lH強。③ hCG製劑同時具有 lH和 fSH樣作用，可持續刺激卵巢和促顆粒細胞黃素化。除此之外，早孕期內源性 hCG或使用外源性 hCG維持妊娠黃體均可加劇 oHSS的病情[1，7]。臨床也觀察到，在 iVF或促排卵治療過程中，妊娠成功者中重度 oHSS的危險性更高。這一點在 sauer的報道中也得以充分說明[8]，他們研究了卵子供體者 oHSS發生情況，發現在人絕經期促性腺激素（ hMG）和 hCG促排卵的連續400個週期中，儘管血清 e2水平超過 oHSS的危險值，但是，取卵後無1例發生重度 oHSS。作者認為，這可能與缺乏內源性 hCG有關。
　　二、發病機理
　　oHSS的主要病理特徵是全身毛細血管增生和通透性增加，這種現象尤見於卵巢組織；從而，導致體液滲出，血液濃縮，水電解質平衡失調。目前認為，這種血管病理改變的機制可能與多種炎性介質和炎性細胞因子有關。
　　（一）卵巢腎素原-腎素-血管緊張素系統激活研究表明[1，9]。 oHSS者血漿腎素原和腎素水平均升高，並且與其病情嚴重程度顯著相關；還發現 lH和 hCG等均可激活該系統，促進血管緊張素-Ⅰ轉化為血管緊張素-Ⅱ。 eldor等的研究進一步證明這一點[10]，他們發現， oHSS患者腹水和卵泡液中腎素原水平較血漿高5倍（165對22mg/ml? h和2686對490ng/ml? hr）。
　　（二）炎性細胞因子 Revel等[11]用本酶聯免疫吸附測定（ eLISA）法檢測了12例重度 oHSS患者的腹水及血清的炎性細胞因子濃度，結果腹水和血清白細胞介素-6（ iL-6）濃度均顯著高於正常對照組（ p〈0.001和 p〈0.05〉，腹水腫瘤壞死因子α（ tNFα）和白細胞介素-8（ iL-8）水平也升高（ p均〈0.05〉；而且， oHSS者腹水一氧化氮濃度卻顯著下降（ p〈0.004〉。作者認為，炎性細胞因子可能通過一氧化氮系統介導毛細血管通透性增加和增生。 mola等[12]則對 oHSS患者 iL-6水平作了進一步的研究，他們不僅發現 oHSS者血清和腹水 iL-6水平顯著高於正常對照組（ p〈0.001〉；而且，使用 hMG後卵泡液 iL-6顯著高於血清濃度（10.1±4.0對6.3±1.4pg/ml,P＜0.001）；作者還用免疫組化法對卵巢組織進行了定位觀察，發現卵泡膜細胞和黃體顆粒細胞均能表達 iL-6，其表達強度與 lH和 hCG成正相關。上述結果說明， oHSS者卵巢可以通過自分泌和旁分泌機制產生炎性細胞因子，導致局部和全身相關的病理改變。
　　（三）血管滲透因子（ vascular permeability factor, VPF） vPF即血管內皮生長因子，它不僅能促進血管增生；而且能增加血管的通透性。基於 oHSS病理特徵，有作者認為， vPF可能參與其病理機制。 abramov等[13]檢測了7例 oHSS患者血清 vPF的濃度，結果其值明顯高於對照組（ p=0.005）；而且 vPF濃度與血球壓積和白細胞均有顯著相關性（γ=0.636,P=0.021和γ0.602,P=0.038），也就是說 vPF水平與病情嚴重程度相關。 krasnow等[14]觀察了8例高危 oHSS患者的卵泡期血清、腹水及卵泡液的 vPF變化，發現卵泡液 vPF濃度較血清和腹水約高100倍（171.5±18.5對17±1.3和2.5±1.3pmol/L,P均=0.003）；此8例注射10000IU hCG後，4例發展為 oHSS，在用藥後第14d， oHSS患者血清 vPF升至16.2±4.0pmol/L,另例未發生 oHSS者，血清 pVF為0.7±0.6 pmol/L,兩組差異顯著（ p〈0.05）。上述結果表明，卵巢組織可以表達 vPF；並參與介導 oHSS血管病理損傷。
　　（四）凝血功能亢進臨床觀察表明， oHSS者存凝血系統亢進及血小板活化現象。血小板聚集和活化可釋放前列腺素、組織胺、5羥色胺等炎性介質，導致血管擴張，通透性增加，血液濃縮，進而還可導致血栓形成[1]。最近， balasch等[15]對9例重度 oHSS患者的血液組織因子情況做了研究，發現，患者血漿血栓素及纖維素水平均顯著高於對照組（ p〈0.01〉， oHSS病情緩解後，其值可以恢復正常水平；另外，作者還用流式細胞技術分析了外周血單核細胞組織因子的表達情況，發現 oHSS者組織因子陽性單核細胞比率較對照組顯著升高（40.9％±7.6％對8.0％±3.1％， p〈0.01）； oHSS控制後，其值即降至正常（8.0％±2.4％）。作者認為，血單核細胞可表達大量組織因子，激活體內凝血系統級聯反應，這可能與 oHSS者發生血栓栓塞現象有關。
　　（五） e2Wada等[16]認為，血清 e2水平僅僅是卵巢的反應指標，並非 oHSS的直接致病因素；他們發現1例17，20-碳鏈酶缺乏病例，卵巢經刺激後僅能產生微量的 e2，但發展為 oHSS。這說明 e2在 oHSS發病中並不起決定作用。
　　三、預防措施
　　oHSS是醫源性疾病。血清 e2和卵巢形態學變化可以反映卵巢的刺激程度；血清 e2≥11010 pmol/ml（3000pg/ml）、卵泡數≥20是卵巢過度刺激閾值指標；故而，在輔助生殖過程中應嚴密監測卵巢的反應情況。 brinsden等[1]認為，行 iVF或配子輸卵管內移植（ gIFT）者，血清 e2≥11010 pmol/ml（3000pg/ml），直徑≥12mm的卵泡數≥20個是 oHSS危險的閾值指標，超過此閾值， oHSS的危險性明顯增加。①血清 e2≤11010 pmol/ml（3000pg/ml）、無 oHSS表現者，可直接作胚胎移植。② e2在5505～11010pmol/m（1500～3000pg/ml）移植胚泡後需作黃體支持時，宜選用黃體酮。③血清 e2≥20185pmol/ml（5500pg/ml）、總卵泡數≥40者禁用 hCG促排卵，此時可以使用促性腺激素釋放激素（ gnRH）拮抗劑抑制卵巢過度刺激反應，待其恢復正常，再以小劑量促性腺激素作卵巢刺激。④血清 e2在11010～18350 pmol/ml（3000～5000pg/ml），卵泡數在20～40之間的病例，仍可用 hCG，但宜採用胚泡泠凍，暫不作新鮮胚泡移植，這樣可以避免輕度 oHSS加劇。新近， thtinen等[5]對23例 oHSS高危病例作了胚泡冷凍處理，結果僅2例發生 oHSS，1例為輕度，另1例為重度，凍融胚泡移植成功率也較高，達22.7％。 isik等[17]前瞻研究了白蛋白的作用，他們在採卵前給患者輸注白蛋白10g，結果治療組未見中重度 oHSS，而對照組有重度1例、中度4例（ p〈0.05〉。 shaker等[18]則比較了凍融胚泡移植和白蛋白的預防效果，他們將26例高危 oHSS病例分成兩組，各13例， a組作凍融胚泡移植； b組在採卵時輸注人體白蛋白40g,5d後重復一次，然後作新鮮胚泡移植，結果發生輕度 oHSS， a組10例， b組9例（ p〈0.05〉，兩組均無中重度 oHSS發生。上述資料表明，凍融胚泡移植和白蛋白輸注均有預防 oHSS的作用。Mochtar等[5]將176例經促性腺性激素釋放激素（ gnRH）拮抗劑+hCG促排卵、作 iVF胚泡移植後的病例分成兩組， a組89例陰道放置黃體酮， b組87例陰道放置 hCG加黃體酮；對照結果， a組妊娠率為26％， b組為15％（ oR=0.49，95％CI=0,18～1.3），血清 e2值 b組高於 a組（ p〈0.001）， oHSS的發生率也以 b組為高，作者認為，陰道放置黃體酮既可維持妊娠黃體，又可減低 oHSS的發生。 lewit認為[19]，對於 hCG促排卵有重度 oHSS史的患者，可以有 gnRH類似物取代 hCG作促排卵治療，他們對16例有重度 oHSS史病人作了自身對照觀察，結果使用 gnRH類似物後無1例發生重度 oHSS，妊娠率與使用 hCG促排卵相似。
　　pCOS是 oHSS的高危因素。 oyesaa發現[20]，重度 oHSS者在使用 hCG前的卵巢體積顯著大於無 oHSS者（271.0±87.0對157.3±54.2cm3,P＜0.01）。為此， ellenbogen提出卵泡超聲評分無法[21]，以此預測 oHSS的發生，他們用陰道超聲檢測了34例 pCOS患者的63個促排卵週期（ hMG+hCG）；評分方法為：卵泡平均直徑5～8mm為1分，9～12mm為1.5分，13～16mm為2分，≥17mm為3分。累計雙側卵巢卵泡總分，結果發現總分〈25分者不發生 oHSS，總分〉30分均發生 oHSS；另外，總分還與血 e2水平顯著相關（γ=0.997）。 aboulghar[4]認為，以前使用 fSH發生重度 oHSS史的 pCOS患者，可以選用 hMG或重組 fSH（小劑量遞增法）治療，他們比較了 hMG和重組 fSH（劑量為75IU/d，每週遞增37.5IU）；結果兩組均無重度 oHSS發生，妊娠率分別為20％和15.4％。重組 fSH僅有 fSH樣活性，而無 lH活性，效果與 hMG相似，用於有重度 oHSS史的 pCOS者較為安全。
　　四、中重度 oHSS的治療
　　疑有 oHSS者應作全血細胞分析，肝腎功能檢測、水電解質測定、盆腔超聲檢查及體重測量。 oHSS可表現為血球壓積和白細胞升高，低鈉、低蛋白血癥，超聲可見有卵巢增大、卵泡或黃素囊腫、盆腔積液，體重增加等。
　　輕度 oHSS一般不需特殊處理，多數病人可在1周內恢復，但應作門診監護，有加劇危險者，應繼續觀察4～6d。中度 oHSS可有明顯的噁心嘔吐、腹部脹悶不適、腹痛，甚至出現呼吸困難，盆腔檢查可解及痛性增大的卵巢，超聲見有多囊卵巢（＞5cm）和中等量盆腹腔積液，治療以休息和補液為主。多數病例採卵或人工授精後1周內病情緩解，門診監護病情加重者應住院治療。
　　重度 oHSS者可見顯著體液丟失，腹腔或胸腔積液，出現低血容量休克，少尿，水電解質平衡失調，卵巢增大可達臍以上。極重病例可因大量腹水、胸水、心包積液發生急性呼吸窘迫，也可併發肝腎功能衰竭和血栓形成等併發症。血球壓積≥45％、白細胞≥15×109/L，大量腹水，少尿，輕度肝腎功能障礙即可診斷為重度 oHSS。血球壓積≥55％、白細胞≥25×109/L，巨量腹水、腎衰、血栓現象、成人呼吸窘迫綜合徵提示病情極其嚴重。糾正血容量和血液濃縮是治療 oHSS的關健，晶體補液不能維持體液平衡時，應選用白蛋白（50％）或其它血漿成分，每日記錄體液進出量，也可用中心靜脈壓監測體液平衡。 oHSS血栓形成並不多見，有異常表現時，應鼓勵病人活動下肢，必要時使用肝素（5000IU2次/d），避免使用利尿劑。大量腹水或胸腔積液導致呼吸窘迫者，可在超聲指導下作腹穿或胸穿放水。多數病例在黃體中期後，病情可減輕，完全緩解要到下次月經後，妊娠成功者可能病程較長、病情較嚴重。