近十年,化療在進展期非小細胞肺癌中的地位已經確立不超過6個療程的鉑類為基礎的雙藥方案化療是目前體力狀態良好患者的一線標準治療。儘管第三代細胞毒藥物聯合鉑類進一步改善了進展期非小細胞肺癌的生存,其預後仍然較差,一線化療有效率在20~40%之間,中位生存期約為8個月,現有的方案已經達到“化療療效平臺”。 除了拓展新藥改進非小細胞肺癌患者的療效,為提高現有藥物潛在療效,維持治療為臨床提供了一個新的思路。幾年前,由於所報道的維持治療研究數量有限,各個研究存在異質性,對研究結果有著不同的闡釋,維持治療的作用一直在爭論之中;最近隨著一些具有良好耐受性的化療藥物和分子靶向藥物的介入,維持治療的地位逐步得到了提高。
一、 維持治療的理論基礎
維持治療是在患者接受一定療程化療達到最大腫瘤控制效應後再接受藥物治療,以期取得最大的腫瘤緩解和生存,在沒有嚴重毒性反應前提下,維持治療將一直進行到一定時間或者至出現疾病進展。維持藥物可以是誘導治療時的藥物,也可以是另外一種相對低毒的非交叉耐藥的藥物。在已發表的有關維持治療臨床研究中,維持治療的人群構成各不相同,在一些研究中,只有達到完全緩解或者部分緩解的患者才可進入維持治療階段;在另外一些研究,誘導治療後穩定的患者也可入選。 維持治療的理論基礎來源於Goldie and Coldman假設,該理論認為早期使用非交叉耐藥的藥物可以在耐藥性產生前殺死更多的腫瘤細胞。最有效的藥物應該用於鞏固治療以期達到最大治療效果。另外,誘導階段被認為可能是一次體內藥物敏感性分析,這些患者最有可能從維持治療中獲益。
二、化療藥物的維持治療
早期幾乎沒有臨床研究能完全評估進展期非小細胞肺癌維持治療的價值。這些隨機研究評估了進展期非小細胞肺癌患者接受含鉑方案誘導化療後予第三代藥物(如諾維本和紫杉醇)維持化療的結果,不幸地是,這些研究有的因設計缺陷、有的因只有一小部分病人進入維持治療階段而影響了結果的統計學意義。2005年Westeel等發表了在進展期非小細胞肺癌化療有效患者進行諾維本維持治療的隨機研究,573例患者入選,誘導方案為部分IIIB期患者接受2個週期MIC方案(絲裂黴素、異環磷酰胺和順鉑 )後繼續放療, IIIB和IV期患者接受4個週期MIC方案化療,227例誘導治療有效,其中181例以1:1隨機進入諾維本維持治療組或觀察組,儘管維持治療中有14%的患者病灶有反應,但維持治療組和觀察組的1、2年生存率分別為42.2%、20.1%和50.6%、20.2%,兩者相比差異無統計學意義,兩組的無進展生存亦無明顯差異;這一令人失望的結果和已經報道的在含鉑方案化療失敗後諾維本二線治療的較差療效是相一致的,其中最主要的原因可能是藥物引起的不良反應使接受維持治療的患者無法耐受。 選擇更新的誘導化療方案(如用含鉑三代雙藥方案代替MIC方案)和維持藥物能否改善結果。在一項II期多中心隨機研究中,Belani等為了評估每週紫杉醇聯合卡鉑治療進展期非小細胞肺癌的最佳方案,病人被隨機分組進入3個不同的每週紫杉醇聯合卡鉑方案,4週期化療後,對治療有效或者穩定的患者隨機接受每週紫杉醇維持或者單獨觀察,共計401例患者入選,其中130例進入維持治療組。這個治療組的數據和另外一個III期研究中比較每週和3周紫杉醇聯合卡鉑治療後每週紫杉醇維持治療的數據結果進行整合,一共有206例患者接受紫杉醇維持治療,總體而言,和不接受維持治療的58周的中位生存期相比,維持治療組中位生存期達75周,而且在這兩個臨床研究中,每週紫杉醇維持治療耐受性較好;儘管接受維持治療的患者中位生存時間有明顯延長,由於這些研究的目的是為了確定卡鉑聯合紫杉醇化療的最佳方案,不是確定維持治療的有效性,仍無法得出有關維持治療的明確結論,但是提示選擇較低毒性的單藥作為維持治療對進展期非小細胞肺癌是可行的。
多西他賽是目前唯一被批准用於進展期非小細胞肺癌一線和二線治療的藥物。Fidias等的一項研究論證了多西他賽維持治療的潛在作用,進展期非小細胞肺癌患者接受4週期卡鉑聯合吉西他濱的誘導化療後,對治療有反應或者穩定的患者隨機分成2組,其中一組患者立即接受多西他賽維持治療(立即組),另外一組於疾病進展時接受多西他賽作為挽救治療(延遲組),入選的526例患者中有231例在最初治療後被隨機分組進入臨床研究,結果顯示立即組的總有效率高於延遲組,中位生存時間,立即組為11.9個月好於延遲組9.1個月,但兩組相比差異無統計學意義,中位生存期,立即組為6.5個月顯著高於延遲組2.8個月,生活質量評估兩組無顯著性差異,初步結果提示:立即接受多西他賽維持治療明顯延長患者的PFS,有改善總生存的趨勢,這為進展期非小細胞肺癌的維持治療提供了又一有力證據。
由於吉西他濱具有良好的耐受性,使它成為評估維持治療的理想選擇。Brodowicz等在一項III期臨床研究中評估了吉西他濱維持治療的作用,進展期非小細胞肺癌患者均接收4週期順鉑聯合吉西他濱化療,對治療有反應或者穩定的患者隨機分成2組,其中一組患者接受吉西他濱維持治療,另外一組接受最佳支持治療,在一共登記的352例患者中,共有206例患者按照2:1比例接受吉西他濱單藥維持治療和最佳支持治療,結果顯示吉西他濱維持治療可顯著改善疾病進展時間,維持治療組為6 .6月,而最佳支持治療組為5月;維持治療組有延長總生存率趨勢,但兩者相比差異無統計學意義;維持治療有利於患者症狀控制。研究證實了吉西他濱作為維持治療的可行性和臨床受益證據,成為維持治療研究的轉折點。
Belani等報道了培美曲塞在標準治療後維持治療中的療效,該研究首次證實了作為維持治療,培美曲塞能顯著改善總生存率。在這項隨機、雙盲、III期臨床試驗中,患者接受培美曲塞(441例)或安慰劑(222例)聯合最佳支持治療的方案。所有患者均為接受4週期含鉑方案化療後無進展的晚期非小細胞肺癌患者(包括鱗癌及非鱗癌亞型)。培美曲塞治療組總生存期為13.4月,而安慰劑組總生存期為10.6月。在非鱗癌亞組中(481例),接受培美曲塞治療的患者總生存期為15.5月,而接受安慰劑組的患者總生存期為10.3月。鱗癌患者似乎並不能從培美曲塞的治療中獲益,此結果已在先前的研究中被證實。嚴重不良反應的發生率較低,但在培美曲塞組中更多見,尤其是乏力及白細胞降低。在那些接受較長時間培美曲塞治療的患者中,不良反應的發生率並無增加,也沒有藥物相關死亡的報道。Dr Belani認為:“非鱗癌組織類型可預測培美曲塞改善晚期非小細胞肺癌的療效,5個月生存時間的提高對於總生存期而言是十分顯著的。”