非小細胞肺癌治療進展

　　肺癌是目前全球死亡率最高的腫瘤之一，其中80％的患者為非小細胞肺癌（NSCLC）。由於化療和分子靶向藥物的開發應用,以及多學科綜合治療模式的發展, NSCLC的治療效果較前有所提高,但患者總體預後仍然較差。近年來,隨著對腫瘤分子生物學特性的深入研究,NSCLC的治療越來越強調個體化。多學科綜合治療發揮越來越重要的作用。
　　非小細胞肺癌的輔助化療
　　NSCLC研究協作組(1)於1995年發表了一項針對8個臨床試驗的meta分析 ，共1 394例患者接受了術後聯合化療，結果發現含鉑方案的總風險比（HR）為0．87(P=0．08)，即死亡風險降低13％ ，並顯示化療患者的2年生存率提高3％(95％可信限：0．5％～7％)，5年生存率提高5％(95％ 可信限：1％～10％)。       這些結果引起了腫瘤學家對NSCLC輔助化療的興趣，之後開展了一系列臨床試驗對輔助化療的作用進行了評估。日本肺癌研究組(2)(LCRG)針對979例I期肺腺癌的前瞻性隨機對照輔助化療研究發現，I B期患者口服優福定(UFT)的輔助化療組和對照組的5年生存率分別為84．9％、75．3％ ，差異有統計學意義，而I A期患者輔助化療組5年生存率無明顯提高 。
　　從2003年開始,一系列大規模隨機Ⅲ期臨床研究肯定了NSCLC完全切除術後輔助含鉑方案化療的價值。IALT研究(3)首次證明[w1] ,術後第二代含鉑兩藥方案化療使手術患者的5年生存率提高4.1％,之後的JBR10(4)和ANITA(5)研究分別顯示[w2] ,對Ⅱ~ⅢA期NSCLC患者術後輔以長春瑞濱+順鉑化療,能提高其5年生存率,有統計學意義;但ⅠB期患者未見獲益。CALGB9633研究[w3] (6)藉助紫杉醇+卡鉑方案,使ⅠB期NSCLC患者的4年生存率提高了12％。研究隨訪5年的生存率最終結果雖然是陰性,輔助化療組患者5年生存率為59％,單純手術組為57％(P=0.375),中位生存時間為95個月對78個月(P=0.10)。這對早期NSCLC尤其是ⅠB期NSCLC的輔助化療是一個打擊。ⅠB期NSCLC是否需要輔助化療?從目前的循證醫學證據來看,輔助化療不應成為ⅠB期NSCLC的標準治療。但是CALGB9633分層研究認為輔助化療對原發腫瘤大於4 cm的ⅠB期NSCLC是有益的,但這只是該臨床研究中的回顧性分析,還不能下明確的結論,需要更多有針對性的隨機Ⅲ期臨床研究確證。
　　Pignon等(7)對5項隨機對照試驗所作的薈萃分析顯示,以順鉑為主的輔助化療顯著延長了患者的生存期,獲益程度與腫瘤的期別相關,其中Ⅱ~ⅢA期患者獲益最大,術後5年生存率從43.5％提高到48.8％,而ⅠA期患者不能從中獲益,且療效與順鉑聯合藥物的種類無相關性。該薈萃分析還首次確定了順鉑劑量的重要地位,其總劑量必須超過300 mg;長春瑞濱+順鉑方案是目前NSCLC輔助化療中最肯定的方案。
　　早期非小細胞肺癌微創手術治療的進展
　　微創技術在早期肺癌外科治療中的應用：微創技術是外科學發展的熱點之一。肺癌外科治療中，常規的後外側開胸切口需切開背闊肌甚至前鋸肌，手術創傷大，患者術後受疼痛困擾，生活質量受到不同程度的影響。在肺癌綜合治療過程中，始終都要遵循生存率和生活質量並重的原則。微創技術在早期NSCLC的治療中發展迅速，成功的微創治療不僅不降低患者的生存率，而且大大改善了患者的生活質量。保留胸壁肌肉的小切口開胸術是常用的微創手術方法。根據腫瘤部位和美容學要求，可選擇腋下豎切口、胸前外側切口、保留前鋸肌的後外側切口等(8) ，切口長度約10～15cm。小切口開胸術對胸壁肌肉創傷小、切口癒合快，患者呼吸功能和上肢運動功能恢復快、住院時間縮短，不僅符合美容要求，術後疼痛等併發症也明顯減少，是早期肺癌外科術式的發展方向(9)。
　　自20世紀90年代始，電視胸腔鏡技術發展迅速，其應用已不侷限於胸內良性疾病的治療和腫瘤的局部切除，在早期肺癌尤其是I期肺癌的手術治療中也有一定價值。該手術胸部切口進一步縮小，胸壁肌肉基本保持完整，肋骨免受外力牽拉。初步研究顯示(10)，電視胸腔鏡下肺葉切除治療I期肺癌效果滿意、創傷小、患者恢復快。對於一個標準的胸腔鏡肺葉切除應該包括完整的肺葉切除以及分別結紮切斷支氣管以及血管，正如在一個開胸手術中進行的那樣(11)。電視輔助胸腔鏡手術（VATS）的適應證為I期原發性肺癌。Mckenna (11)認為老年性肺癌患者以及一般情況較差的患者能夠較常規開胸更好地耐受VATS肺葉切除。典型的VATS禁忌證包括：腫瘤大於6cm，術前輔助化療或者術前輔助放療的患者，病理證實的肺門淋巴結轉移，中心型的肺癌。目前對於開胸手術和VATS孰優孰差尚有爭議，反對VATS的學者認為這是一種不安全的手術，違反了無瘤原則，且並不能提供比開胸手術更多的益處。支持者認為VATS是安全的而且有效的肺癌治療模式，儘管還缺乏隨機前瞻的臨床試驗的數據，但是目前已經有足夠的證據表明術後恢復的過程以及時間方面已經等於或者優於開胸手術了。Demmy和Curtis(12)發現VATS治療的患者縮短了住院時間，加快了拔除胸引管的時間。一個來自德國的隨機臨床研究表明(13)，VATS術後併發症較常規開胸顯著減少。日本的一項研究也認為，VATS的費用以及術後疼痛較開胸手術減少(14)。同濟大學附屬上海市肺科醫院胸外科由於開展VATS肺葉切除較早，取得了較成熟的經驗，他們在最近的報道中發現(15) VATS較常規開胸有更少的併發症和更少的住院時間。但胸腔鏡手術中對縱隔淋巴結難以達到系統性清掃的要求，其遠期療效有待進一步研究，目前尚不能取代開胸手術。肺癌微創手術中，醫生的可操作區域小，術中解剖和併發症的處理難度大，要求操作者有紮實的操作技能；對手術麻醉的要求較高，術中患者需處於良好的肌松狀態；需具備良好的硬件設施和器材，治療費用較高，醫生應根據實際情況加以選擇，不可盲目應用。
　　分子靶向治療新進展
　　近幾年來肺癌分子靶向治療發展迅速,先是小分子表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)吉非替尼和厄洛替尼,之後是大分子血管內皮生長因子(VEGF)單克隆抗體貝伐單抗,均對晚期NSCLC有不俗的療效。
　　傳統細胞毒藥物與新興的靶向治療藥物能否協同用於NSCLC的輔助治療,從而消除微轉移灶而增加手術的效果呢?這是一個值得深入研究的問題。Kris等(16)選擇Ⅰ、Ⅱ期可手術的NSCLC患者,先進行組織活檢檢測EGFR外顯子18~24,然後口服吉非替尼至少21天再行手術切除。如果術前治療有效或有EGFR突變的患者,術後繼續接受吉非替尼治療2年。目前已有23例患者入組,結果仍在隨訪中。
　　Ⅲ期非小細胞肺癌的多學科綜合治療
　　一、局部晚期NSCLC的化放療
　　在過去的15年裡,對於局部晚期NSCLC的治療取得了2個共識,即聯合化放療優於單獨放療,同期化放療優於序貫化放療。來自Ⅱ期臨床研究的數據顯示鞏固化療優於誘導化療。LAMP研究(17)以每週紫杉醇+卡鉑/放療為基礎[w4] ,比較了誘導化療後同期化放療、同期化放療後鞏固化療和單純序貫化放療三種模式的效果,結果發現,3組患者的中位生存時間分別為12.7個月、16.3個月和13個月,3年生存率為15％~17％。SWOG9504研究[w5] (18)採用全量依託泊苷+順鉑(EP方案)同期化放療後以多西他賽進行鞏固治療,患者中位生存時間達26個月,5年生存率為29％,其結果優於作為歷史對照的以EP方案鞏固治療的SWOG9019研究。
　　然而兩項Ⅲ期隨機對照研究並未得到相同結論。 CALGB 39801 (19)比較了[w6] 紫杉醇+卡鉑同期化放療與紫杉醇+卡鉑誘導化療後同期化放療的療效,結果顯示,兩組患者的中位生存期無顯著差異。Carter等(20)報告,與未行鞏固治療患者相比,鞏固治療者的療效反而差,中位生存期為26.7個月對16.1個月,3年生存率為34％對23％。因此,誘導和鞏固化療在局部晚期NSCLC治療中的地位尚有待於更多的臨床試驗驗證。
　　二、手術在ⅢA-N2期NSCLC中的治療作用
　　手術曾經一度被認為是ⅢA-N2期NSCLC中重要的治療方法,但患者術後5年生存率不盡人意。不同狀態N2期NSCLC患者之間的生存情況差異很大,多組巨塊型N2期患者的5年生存率僅為5％~8％,影像學單站或鏡下N2期患者則接近35％。 接受全肺切除手術的患者,術後併發症發生率高,死亡率也高。近幾年由於多項研究均顯示,N2期患者經術前誘導治療後分期降為N1或 N0者可獲長期生存,而且不能手術的局部晚期NSCLC患者經化療和放療聯合治療的效果較前明顯改善,因此需要重新認識手術在ⅢA-N2期NSCLC治療中的地位。
　　INT0139(RT-OG9309)研究[w7] (21)對429例ⅢA-N2期NSCLC患者先給予2週期EP方案化療聯合同期放療至45 Gy,疾病穩定者被隨機分為手術組和放療組,放療組繼續完成放療至61 Gy,之後兩組患者均接受2週期EP方案鞏固化療。隨訪結果顯示,相對於化放療,化放療後手術提高了ⅢA-N2期患者的無進展生存率(11.7％對22.4％,P=0.017),但未提高5年生存率(20.3％對27.2％,P=0.10)。深入分析該研究後發現,生存受益人群包括淋巴結分期下調和接受肺葉切除術者,手術組有46％的患者在化放療後降期為N0,其5年生存率達40％,顯著高於分期未下降患者(24％,P=0.0001)。化放療後接受肺葉切除手術者和繼續放療者的中位生存期分別為34個月和22個月,5年生存率分別為36％和18％,差異有統計學意義(P=0.002)。該治療模式不適於全肺切除者。
　　EORTC08941研究[w8] (22)與INT0139研究有所不同,572例經胸外科醫師判斷為無法手術切除的ⅢA-N2期NSCLC患者先接受3週期含鉑方案誘導化療,獲得緩解的333例再被隨機分為手術組和放療組。結果顯示,誘導化療有效的ⅢA-N2期患者,與接受放療相比,接受手術治療既不能改善無進展生存率,也不能提高總生存率。與INT0139研究相似,EORTC08941也顯示,接受全肺切除手術的患者預後差,其中位生存期和5年生存率僅為接受肺葉切除手術患者的一半(分別為13.4個月和25.4個月;12％和27％,P=0.009)。因此,歐洲癌症研究與治療組織(EORTC)建議,對於無法手術切除或腫瘤負荷高的ⅢA-N2期NSCLC,應首選非手術治療的聯合化放療模式。
　　基於上述研究證據,專家們達成以下共識:誘導治療後根治性肺葉切除術是安全有效的,應避免全肺切除術。目前主張根據患者個體的腫瘤負荷情況來決定ⅢA-N2期NSCLC的治療方案,對於鏡下或單個較小N2,可以直接手術或者誘導治療後手術;對於多組肉眼N2和巨塊型N2,建議先進行誘導治療,無效或進展者繼續完成治癒性化放療,而N2明顯降期且符合肺葉切除標準者也可選擇根治性手術。
　　晚期非小細胞肺癌的治療進展
　　近十年來,兩藥含鉑方案化療已成為晚期NSCLC一線治療的標準方案,尤其是對體能狀態(PS)評分佳的患者,可延長生存期,改善生活質量。但傳統化療的療效已經達到平臺期,多項Ⅲ期隨機臨床試驗、重要的協作組研究及薈萃分析均顯示,不同新藥含鉑方案的療效相似。
　　為進一步提高晚期NSCLC的治療效果,多項隨機對照臨床試驗評估了分子靶向藥物聯合化療一線治療晚期NSCLC的療效和安全性。
　　EGFR-TKI吉非替尼或厄洛替尼聯合化療的4項隨機對照研究的結果均為陰性,未證實化療聯合EGFR-TKI可改善生存。貝伐單抗是抗VEGF的單克隆抗體,與化療聯用獲得令人鼓舞的結果。在ECOG4599研究中[w9] (23),貝伐單抗聯合紫杉醇+卡鉑一線治療非鱗型NSCLC較單純紫杉醇+卡鉑化療能顯著提高客觀緩解率(27％對10％,P