丘腦底核高頻深部腦刺激是治療進展性帕金森病的首選外科治療方法，自從這種治療方法應用於臨床實踐20年來，很多研究已經報道它的優點、缺點和不足之處，儘管缺乏循證醫學證據，但丘腦底核高頻電刺激（STN-HSF）已經證明是一種安全的手術方法並且能夠提高多巴胺能藥物敏感性症狀、減少藥物劑量和運動失調。然而，這種方法也會產生一些相關的副作用，如:主要的神經認知、刺激向周圍結構傳播導致的副作用和對電極精確定位的依賴。生活質量的實質提高、減少病人生活突發整體改變，這些往往需要重新適應社會，STN-HSF是目前治療帕金森病治療中無可置疑的最好的治療方法，但他的長期療效必須綜合評估。通過基礎研究和方法革新，進一步的提高應該使其應用於疾病的早期階段和增加發展中國家病人的應用。
1987年，發現高頻深部腦刺激（DBS）能夠以一種可逆、可調節的方法模擬，已經在運動障礙病功能神經外科中廣泛應用的，功能靶點毀損作用，因此，能夠讓臨床醫生去定位基礎神經科學所暗示的區域，如：丘腦底核（STN）。1993年，第一個進展性帕金森病患者接受STN-HSF，他的震顫、僵直和運動遲緩明顯改善並且可以使左旋多巴服用劑量平均減少60％，相反，藥物服用劑量的減少減輕了左旋多巴誘導的運動症狀波動和失調。從那以後，全世界幾千病人已經接受STN-HSF植入並且有明顯症狀改善，使它成為治療PD的標準手術方法。很多這種手術方法的臨床經驗報道已經發表，並以文件證明這種手術方法怎樣迅速成為成熟的治療方法。
在這篇文獻中，我們簡要的描述了使用的手術技術並且提供一個PD患者的整體預後因素和臨床改善概況。我們也討論了STN-HFS相關的限制性和缺陷，還探究了它的臨床效果和進一步提高的空間，此外還有今後進展的方向和潛在的繼任者。
手術操作
手術操作本身在神經外科團隊之間千差萬別，這主要依賴其手術設備和平常做法。術前影像的目的是確定刺激靶點的最佳定位，立體定向下腦室造影雖然由於對其併發症的考慮或認為MRI定位已經足夠被很多團隊棄用，但仍有一些團隊在應用。MRI圖像失真問題尚未滿意解決是腦室造影仍被應用的主要原因。從右側腦室額角注射對比劑後得到的X線影像提供內部標誌，這些內部標誌被第三腦室的特徵所代表，各種影像地圖集和靶點座標都能夠與此相關。
立體定向下MRI提供了STN靶點的直接可視靶點，在T2加權序列圖像上表現為被白質包繞的低信號（未定帶在上面，Forel束區在下面），這些白質將STN與黑質網狀部分分開。立體定向靶點座標可以通過應用導入導航軟件的圖像工具建立，計劃程序允許外科醫生去檢查STN靶點和MRI掃描圖像的匹配並且可以選擇一個切入點，這個入點可以讓他們避免術中損壞皮層和腦溝的血管、側腦室、尾狀核等。
電生理學研究是通過先後或同時使用微電極和多軌道做的，如果第一次軌道已經得到滿意的結果，一些團隊不喜歡再做多軌道研究，而有的甚至研究直接應用慢性四觸點電極規劃軌道。標準的發放模式，特別是在高頻伴爆破模式中的非對稱波峰，和被動運動中的本體反應是STN的特有特徵，相反，在黑質網狀部分神經元活動由大波幅的對稱性波峰和規律活動組成，並且這些活動一般對外界刺激無反應。
植入一般在局麻下完成，然而，一些團隊喜歡應用全麻以減少病人的緊張和疼痛，但是這樣做他們失去了術中觀察患者對DBS臨床反應的優勢。我們認為，在手術室由一位技術熟練的神經科學家評估DBS的臨床反應是決定電極擺放位置至關重要的，並且這也是決定手術成敗的關鍵。 除了步態，所有的症狀都可以測試，但是腕部的僵直症狀似乎是最方便的，因為它不需要患者的參與並且能夠在手術室通過半身定量量表進行評分。語言和運動不能有時也很難持續測試，因為患者長時間測試而變得比較疲勞，但如果在測試早期進行患者可能足夠配合這些功能測試。副作用的產生是由於電極在STN外或接近其邊緣而致電荷擴散到其周圍結構。
當最佳軌道（表述為最佳效果、最小副作用、症狀改善和副作用閾值間最大安全範圍）已經被確定時，相應的微電極被移走，取而代之的是一個慢性電極（DBS3389，觸點長度1.5mm、間隔0.5mm、直徑1.27mm），術後或幾天後，脈衝發生器將在全麻下植入鎖骨下區的皮下。如果地方法規、MRI生產廠家警告或MRI神經影像學家們不願意允許一個植入刺激器者做MRI,這種延遲可以進行MRI檢查。
術後程控是手術的直接延續並且同確保治療成功的精確電極定位一樣重要。神經學家從植入脈衝發生器後的那周或幾周後開始程控，僅有四種設置最初使用，包括電極數量（1到4）的各種組合和觸點與刺激器極性的組合。頻率設定在130Hz，脈寬設定在60μs。通常，刺激器設定為正極，DBS觸點設定為負極。電極上的四個觸點（編號從末端為0至近端為3）隨後被研究。當測試刺激效應時，電壓是從0逐漸增加的，最初改變的是手腕的僵直症狀，因為它是一個特別敏感的剛性標誌並且很容易被操作。同樣，神經學家檢查副作用的誘導閾值，如：感覺異常（由於播散到內側丘系）、運動失調、眼偏斜（通常是刺激同側的單眼，與動眼神經纖維被波及相關）或肌肉收縮（在面部或上肢）。最佳設置（副作用的最高閾值和症狀改善的最低閾值）通常是2.0-3.5V、130Hz、60μs，刺激器的金屬部分設定為正極，深部四觸點電極的觸點選擇為負極。相反，如果電極已經植入最佳位置以下，神經學家可以測試不同的組合，包括雙極設置，這種設置可以通過最小化對周圍結構的影響來減少副作用，這樣可以達到一個可接受而不需重新植入電極的折衷效果
當觸點和極性最佳設置已被選定，電壓可以在以後幾天逐漸增加以避免誘導出運動失調，這種症狀非常像左旋多巴誘導的運動失調，這些都易於隨著他們誘導閾值的提高而逐漸被控制，同時，已經術前減少的藥物劑量可以繼續減少，並且設定一個足夠避免運動失調的最低點和防止情感淡漠和發音過低的最高點的折衷水平。
作用機理
雖然高頻DBS已經推出21年，但其作用機理仍不清楚。這種機理被認為是非靶點依賴性的，因為，迄今為止，DBS模擬的是所應用靶點的毀損效應，但其作用依賴的是刺激而不是毀損所產生的。一些亞機理在產生功能抑制中可能被引入：（1）通過刺激靶結構阻塞神經信息傳遞和去同步化異常震盪；（2）減弱或增強神經放電抑制，這些已被刺激期間放電頻率減少的直接觀察所支持；（3）混合興奮和減少高頻放電的雙重作用；和（4）某些神經遞質和激素的生產或釋放的抑制。
假定的作用機理暗示神經保護作用可能是STN-HFS的重大作用。在PD患者和動物模型身上，STN穀氨酸能神經元活動已經深刻的改變，這些已通過一個伴有放電頻率的整體提高的節律性放電模式聯想所證明。增加STN穀氨酸（一種興奮性氨基酸）對黑質網狀部分多巴胺能神經元的輸出可能參與它們的衰變，通過減少穀氨酸輸出的STN-HSF能夠減慢影響黑質多巴胺系統的神經變性過程。評估這種假設，在試驗動物身上的一些研究已經通過毀損STN-HSF老鼠或非人靈長類動物做了，他們的研究結果支持神經保護假設，然而，一個應用PET掃描的人類患者研究不能證實這些試驗數據，雖然這些已經通過STN-HSF獲得較好療效患者的疾病可能進展太快。
病人選擇
適應症
那些被認為可獲益於STN-HSF的病人是被臨床診斷為原發性PD，並且疾病的主要症狀是運動遲緩、僵直和震顫的病人才可能獲得明顯的症狀改善。那些經過最佳抗帕金森藥物調整或左旋多巴應用超量（300mg/d）而有較好症狀改善的患者在電極植入STN最佳位置後更可能獲得相似於藥物的改善。高於統一帕金森評定量表（UPDRS）運動Ⅲ度基線評分和高於左旋多巴反應基線是預測術後運動評分巨大改變的獨立性因子。
禁忌症
為了那些可能不能獲益於手術的患者避免風險，禁忌症是需要重要考慮的。痴呆和認知缺損都不能通過STN-HSF改善，甚至可能通過手術操作的創傷而加重症狀；此外，這些症狀可能包括一種非典型帕金森綜合症的指示或起始於其他系統（如:膽鹼能）變性；在這一階段，病人可能通過STN-HSF獲益於運動症狀的減少，但僅僅是短期內，因為他們的生活質量將會伴隨著認知失調的進展而被極大的損害；所有一般手術的禁忌症也都適用於DBS，特別是與腦穿刺相關的風險（如：出血）；額外的禁忌症是相關的人工發電裝置，這些裝置可能干擾傳感設備，如：心臟起搏器和除顫器。
預後因素
一般來說，拙劣的預後因素是很難確立的。像所用的手術治療一樣，年齡與整體效果成負相關並且不同病人間差別很大，年齡和對美多巴的反應是預測運動症狀改善的主要指標，雖然STN-HSF能夠減少所有病人的運動併發症，但術後病人生活質量的提高僅發生在年齡低於65歲的病人。
神經專家術前必須仔細評估步態障礙，作為運動不能形式的一部分，步態凍結通常對左旋多巴反應良好，當步態持續凍結並不能通過藥物改善時，這也通常不會通過STN刺激獲得改善，然而，步態可能通過低頻刺激一個新靶點――腳橋核獲得改善。
語言可以通過STN-HSF得到改善，但明顯不如其他運動症狀改善明顯。STN-HSF對於發音無力的改善不如藥物作用，當術後藥物劑量明顯減少時，術前發音無力可能更加進展至重度發音無力，這時，低劑量的美多巴必須重新應用來阻止這種情況的發生。
應用STN-HSF治療非典型帕金森綜合症（多系統萎縮、進展性核上性麻痺）尚未被臨床試驗接受，但整體經驗似乎效果不好。在最初階段，運動症狀的改善可能在有限的時期內對病人有明顯幫助，但這並不能改善其他症狀（認知衰退和痴呆、動眼神經失調、自主功能紊亂等），因此，這些獲益將會隨著認知衰退而抹殺。
一般來說，假如毀損手術沒有破壞靶點，先前的毀損手術（丘腦切開術、蒼白球切開術）不是DBS的禁忌症，特別是STN的DBS。先前不成功的DBS沒有改變靶點，因此，如果病人符合所有入選標準並且預示好的治療效果，重新植入是完全可能而且通常會成功。假如電極距離正確靶點至少2mm並且術中影像（應用X線透視）已經完成，那麼無效電極甚至可能已經離開合適的位置。
臨床結果
自從1993年第一次應用STN-HSF，全球幾千患者已經接受了植入。雖然大宗前瞻性多中心臨床試驗罕見，但很多文獻已經報道了臨床結果和提供STN-HSF臨床結果的累積證據。
症狀改善
用於分析PD症狀嚴重程度的主要量表是統一帕金森評定量表（UPDRS）,它是基於評定雙側身體各種症狀而設定。UPDRS包括四部分：第一部分評估精神狀態和認知（包括行為和情緒）改變；第二部分評估日常生活活動的改變；第三部分評估運動症狀；第四部分評估治療併發症、症狀波動和運動失調、感覺症狀。這個量表已經通過循證醫學驗證並且成為喜歡應用其他少見的特殊和整體量表或那些用於確定生活質量為特殊目的量表（帕金森病39項問卷）的參照標準。
表1提供了評估STN-HSF改善症狀的研究信息。雖然這很難從每一個報道中獲得相同的信息，但這些改善是相同數量集的整體狀況，這些都支持操作的穩健性，儘管各團隊的的專業經驗和應用方法存在差異。
在一個包括921個患者的37個同期同組的meta分析中，136個患者接受多中心有償控制性研究和一個為期5年的回顧性分析，術後在刺激開期和藥物關期狀態相對於術前無藥狀態下絕對的UPDRSⅡ（日常生活活動量表）和UPDRSⅢ（運動症狀量表）評分減少分別為50％、52％。應用帕金森問卷-39量表和UPDRS III評分，配對比較顯示神經刺激相比於單獨藥物治療明顯大幅改善症狀，平均UPDRSⅢ評分在關期藥物狀態提高41％，開期藥物狀態23％。相對於基準值，STN-HSF改善率在UPDRSⅢ評分中隨著時間的推移相當穩定，從術後1年的66％的改善率減少到術後5年的54％，另外隨訪2-4年的研究報道是43％-57％。
對於僵直和震顫，改善率是70％-75％；對於運動不能是50％。STN-HSF對於藥物關期的肌張力障礙有直接作用，這種症狀在術前有71％的病人存在，而術後1年和5年分別是19％和33％。姿勢穩定性和步態也改善，但語言的改善僅在術後第一年並且在隨後的5年逐漸返回到原狀態。雖然隨著時間進展明顯惡化，但UPDRSⅡ評分也能改善，術後左旋多巴藥物劑量平均減少50％-56％，左旋多巴誘導的運動失調和殘疾及這些症狀的持續時間分別減少69％、58％和71％，這些主要影響生活質量。這些減少主要是由於長期刺激誘導的神經重塑和獲益於STN-HSF而致左旋多巴撤藥的降敏作用，這修復了一個更正常的紋狀體多巴胺受體藥物代謝動力學反應並且因此導致與左旋多巴劑量波動相關的運動失調的減少。與關期藥物狀態期間看到的改善相比，開期藥物狀態期間運動症狀僅中度或沒有改善。此外，UPDRSⅢ評分忽略了症狀改善的時間因次，為何術前服藥後出現症狀波動性改善而術後存在運動症狀藥物相關減少的病人症狀卻穩定減少大約47％-71％。
STN-HSF對於語言的改善不如其他帕金森症狀明顯。發音無力可能提高，但構音障礙可能由於電荷播散至皮質延髓束而惡化。作為結果，病人的滿意度，特別是關於發音無力和與家人交流障礙，術後可能逐漸下滑。睡眠構建和質量的改善已經有報道，總體睡眠時間明顯減少（高達47％），從而間接導致夜間運動不能和清晨肌張力障礙的改善。STN刺激也能夠通過減少逼尿肌過度興奮有效改善膀胱控制能力。
STN-HSF後，疾病症狀進展非常像藥物治療PD的自然進展，但沒有運動併發症，因此，這些改變被認為是疾病的自然進展而不是刺激的副作用。一個縱向PET研究顯示，在接受有效雙側STN-HSF的進展性PD病人多巴胺功能持續下降，並且進展程度在先前非刺激病人研究的範圍之內。
生活質量改善
治療後，病人期待生活質量的提高。一個大規模多中心隨機對照156個病人的研究對比6個月內雙側STN-HSF聯合藥物治療和單純最佳藥物治療。神經刺激導致流動性、日常生活活動、情感健康、恥辱和身體不適度等PDQ-39的亞量表評分改善24-38％；在36項短期量表身體狀況評分中改善22％, 而僅用藥物治療組沒有任何改變。在PDQ-39量表評分中，總體指標評分增加24％，而關期藥物狀態的病人運動障礙評分改善54％，整體不良事件在僅用藥物組明顯較高。這也證實了先前STN-HSF後生活質量的非控制研究結果，這些研究一直報道流動性、日常生活活動、恥辱、情感健康和身體適應度等亞量表評分比社會支持、認知和交流等有更大的改善，醫療護理者的生活質量也改善了。
藥物和刺激設置
術後，大多病人服用多巴胺激動劑而不是左旋多巴以運動障礙的風險，然而，這種策略還沒有被控制性研究所驗證。STN-HSF後5年後隨訪顯示，1/3的病人仍服用左旋多巴治療，每日左旋多巴當量（各種藥物通過他們對多巴胺受體的當量綁定係數計算藥物總量）減少67％，同術後1年相似；低於1％的病人這時未服用多巴胺能藥物。大量和早期服用藥物劑量的減少可能導致一些併發症，如：構音障礙、情感淡漠和認知問題。
具有相似的多數研究表明，單極刺激（電壓2.9±0.6V、頻率139±18Hz、脈寬63±7.7μs）已經應用與大多數病人。這沒有常態習慣並且療效穩定，5年隨訪顯示自術後1年沒有增加刺激設置的需要。STN-HSF絕大多數是雙側性，因為手術候選者大多是雙側運動症狀並且單側刺激的作用主要是控制對側軀體症狀和不能最大程度的改善行走，除非一些病人僅有非對稱性運動症狀。單側STN-HSF後，多巴胺能藥物的術後管理可能比較困難，然而，設備本身的管理是比較簡單的，並且電池最長可以用7年。
手術併發症和副作用
表2總結了已經證實的和手術相關的併發症。綜述的產生還不如一般的概述，與有關改善率的數據相反，結果在不同中心間變化較大，這可能是由於他們的專業經驗和方法不同。然而，併發症的定義在不同報道中是不同的也不是唯一的（一個病人可能有多個併發症，它們中每一個可能在不同的分類中不止計算一次），還沒有研究報道沒有併發症病人的數量，因此，我們能夠提供的僅僅是一個常見副作用的概觀，這些事件已經引起關切並且能夠採取預防措施來減少可能發生併發症患者的風險。
電極和硬件植入相關的併發症
不同團隊的數據報道變化很大。在一個526個序慣病人（325個病人接受STN-HSF、138個接受丘腦DBS、63個行蒼白球內側核DBS）的研究中，總的出血的發生率為8.4％（範圍0.2-12.5％），出血絕大多數發生在切入點和皮層下，很少在靶點並且多發生在高血壓病人。這些出血的病人的3.4％為非症狀性血腫，症狀短暫的佔4.4％，而永久性症狀的病人僅佔0.6％。MRI在術前規劃以避免損傷大腦表面血管和穿刺腦溝、腦室和尾狀核是非常重要的；MRI也能用於術後階段發現無症狀性出血。嚴重的不良事件導致的持久神經學後遺效應主要是顱內血腫造成，這種事件的發生率大約2-4％。
其他短暫或良性併發症非常常見並且不會導致永久的後遺效應。大約10％的病人（範圍1-36％）被報道有短暫的術後意識模糊（從顳性空間定位障礙到精神障礙），這些可能與顱內挫傷或小出血有關，雖然沒有諸如腦部手術和多巴胺能藥物撤藥時間長等特殊因素可能被牽涉。包括吸入性肺炎、肺和泌尿系感染、血栓性靜脈炎和肺栓塞等一般而言的併發症也可能發生在嚴重的PD病人。手術持續時間和電極通行的數量與臨床結果和併發症的相關性不大，但是微電極記錄的影響仍在爭論。總體而言，如果適應症是正確的，那麼PD病人STN-HSF治療的拙劣結果一般是與不正確的植入或硬件失敗相關的。
硬件相關併發症
一些研究報道了一個與硬件相關併發症的高發生率（從2.7％到50％）。DBS手術的感染率報道差異很大，從低於1％到超過15％(表2)。感染絕大多數是表面性的，報道的發生率大約1.1％-15.2％，我們未公佈的數據大約是4.4％（其中1.1％嚴重，1.3％顯著，1.9％輕微或良好，它們一般發生在術後3個月並且大多數通常發生在脈衝發生器植入部位。諸如皮膚糜爛、電極斷裂、延伸導線破壞、電池過早耗竭或脈衝發生器功能失常等其他與硬件相關的併發症很常見。在一個4年隨訪的多中心研究中，49個病人中有6.1％因為這些併發症而中斷治療。這些副作用一般能夠被解決而不留後遺症，但對於感染的病例，刺激器和相關的硬件幾乎總是被移走。
不適感可能發生在電極延伸周圍，這些部分能夠牽拉同側頸部或鎖骨下刺激器周圍區域。疤痕可能很不雅觀，較厚的電極連接部位導致的頭頂區腫脹可能在頭皮比較瘦的病人身上清晰可見，扁平的連接見能夠最小化這些副作用。
刺激相關的併發症
雖然由於刺激導致的副作用很常見，但其導致的永久性神經損傷相對罕見（低於3％）。在一個對比兩組78個刺激和藥物治療病人的研究中，雖然嚴重的副作用在接受神經刺激治療組比單純藥物治療組明顯常見，但副作用的發生率在兩組間沒有明顯差別。大多數副作用與進展性PD的藥物問題相關。
刺激誘導的副作用用一般是可逆的，並且能夠通過調節參數設置產生一個副作用出現和次優療效間的可接受的折衷點而減輕。如果電極植入靶點的次優點，那麼刺激產生的副作用常會出現，它們根據刺激的纖維或神經結構而變化，幷包括4-17％的病人出現構音障礙和發音無力。其他副作用包括吞嚥困難、運動收縮、感覺異常、眼睛偏斜、注視偏斜、視覺光芒、噁心、眩暈、出汗、臉紅、失平衡、眼瞼開幕失用、運動失調、伴有運動不能惡化的左旋多巴療效失連續。然而，一些副作用可能隨著增加足夠控制帕金森症狀的電壓而出現。刺激誘導的運動失調可能是電極精確植入的一個標誌，並且可以通過降低電壓、藥物劑量或兩者同時降低而可逆。多數病人行STN或GPi刺激後體重增加（平均3kg，最大5kg）。
高級功能改變
大多數有關認知和行為惡化的研究報道侷限於小樣本並且不被包括在PD控制組。術後出現行為失常的病人一般術前已經有這些症狀並且報道的異常行為明確沒有靶點特異性。術後直接出現意識模糊和行為副作用的高度流行已經被報道，但長期認知和精神影響相對罕見。
術後抑鬱病人通常術前就有，在要求手術的病人中，抑鬱是一個常見症狀並且有自殺想法的病人需要密切的精神治療回訪。雖然術前抑鬱在STN-HSF術後第一年短暫改善，但不會長期改變， 並且除了重複手術的歷史，術前抑鬱也是術後自殺的一個因素，雖然這也存在選擇偏見。大多數被觀察到的神經精神症狀被認為是短暫的、可治療的和能潛在阻止的，並且高達25％的病例已經報道。在術後階段，短暫的輕躁狂、嚴重的心境惡劣、衝動激越行為、欣快或躁狂可能出現，通常是由於藥物和STN手術雙重作用的影響產生。長期隨訪發現有17％病人存在短暫抑鬱發作。
情感淡漠是PD症狀的一部分，也是接受STN-HSF治療的PD病人的一個常見症狀。與術後多巴胺能藥物撤藥相關的嚴重情感淡漠可能發生，特別是在對左旋多巴成癮的患者，並且對重新服用多巴胺能藥物反應良好。短暫性抑鬱已經報道42例患者中出現5％，這些患者對多巴胺能藥物、抗抑鬱劑或兩者都反應良好，而42例病人中有12％的情感淡漠對多巴胺能治療沒反應。
STN術後有關自殺的報道雖然罕見（921位病人中有0.7％有自殺企圖但僅0.1％成功），但已經引起關注。抑鬱和自殺是多因素的，這歸因於社會問題、治療的變化和未提到的相關因素。抑鬱和自殺也已經在幫助病人取得明顯改善的各種類型的手術後發現，也發生在囚犯釋放後。STN-HSF後這些情緒變化可能歸因於周圍腦結構的變化，但它們可能代表在STN邊緣活動的突然變化所誘導的行為模式
最盛行的觀察到的神經精神變化是語言流暢性下降，在挑選的年輕和非痴呆病人，沒有短期整體認知功能惡化的報道。神經精神測驗分數的微小變化顯示對認知功能僅有有限的影響。在一組42個病人的5年隨訪研究中，Beck抑鬱列表未見明顯變化，但Mattis痴呆評定量表平均分數逐漸惡化，這標示在三個病人中痴呆在進展，但這些變化不明顯。這些一般沒有個性結構的主要變化。隨著時間推移，平均前額葉功能下降輕微。STB-HSF後，病人失去了從容處理衝突決定的能力並且易於做出衝動的決定。伴有認知功能下降的高齡病人或術前認知下降的病人有加重他們認知下降的風險。從長期來看，非手術PD病人執行功能紊亂症狀的進展能夠導致痴呆。
雖然在這提到一些和STN-HSF相關的風險，但他們考慮與臨床運動功能的有效改善相比並不是最嚴重的，這意味著對於很多嚴重喪失能力的病人來說STN-HSF獲益大於風險。候選者的仔細挑選應該進一步降低併發症的發生率，然而，我們不能確定文獻中完全沒有併發症的病人數量。在一些報道中，STN比其他靶點（如GPi或腹中間核）的手術出現併發症和副作用更常見。我們不能斷定這是STN和GPi特性直接相關的特殊功能，或其他因素，因為僅有一個隨機對照試驗比較對照各種靶點。
STN-HSF的替代物
其它靶點
STN-HSF主要改善左旋多巴敏感性症狀，中線症狀、自主神經機能障礙和對左旋多巴無反應的步態紊亂（凍結）僅輕微改善。因此，隨機對照試驗是當前用於比較GPi和STN手術結果、評估舊靶點（丘腦中線束旁複合體中心）、評估新靶點（radiation prelemniscalis、未定帶尾部和腳橋核）的主要方法。
實驗發現暗示如果低頻（20-25Hz）而不是高頻刺激在PD變性的多巴胺能腳橋核能夠改善步態相關的運動功能，並且腳橋核DBS的人類臨床試驗也因此被設計。最初的結果支持基礎科學假設：在開期和關期藥物狀態的步態紊亂和姿勢不穩的改善已經被報道。因此，腳橋核低頻刺激通過改善步態增加了STN-HSF的優點，但他本身卻不能像STN-HSF一樣改善PD的典型運動症狀。刺激的精確解剖結構仍有爭論，靶點確定可能獲益於新的影響操作。儘管這些結果意義不大，但更大、更廣泛的研究是需要的並且已經啟動。
在後左旋多巴時代總是被完全廢棄的毀損方法已經重新被計劃去解決花費問題和進行參數調整的神經學家的負擔問題，儘管DBS更有優勢。然而，預期毀損手術嚴重併發症的高比率應該提醒我們應該尋求其他的方法來解決DBS的缺點。
皮層刺激
評估慢性皮層刺激1-甲基-4-苯-四氫吡啶誘導的帕金森症猴模型的運動皮層的試驗已經證明可以改善PD症狀，人類臨床試驗正在做，已經有結果報道。然而，至今最初的結果報道讓人失望並且依賴於適應症（帕金森病震顫、肌張力障礙或發作後痙攣）。
基因治療
基於STN機能亢進能夠增加穀氨酸能興奮性毒素向黑質多巴胺細胞傳遞的假設，一種包含穀氨酸脫羧酶亞基的腺伴隨病毒載體已經被用於轉化老鼠的穀氨酸能STN為一種胺基丁酸能結構。這隨後應用於PD病人的臨床試驗，最初的數據已經顯示了一個臨床改善和PET代謝增高的證據。關於遞送至帕金森病人紋狀體的腺伴隨病毒的神經元都靈2血清型，鼓舞人心的數據已經被報道。
生長因子輸入
在老鼠和猴的試驗研究已經顯示神經膠質衍生神經因子在PD的治療作用。將這種因子慢性輸入到PD病人的紋狀體已經完成並且報道有非常明顯的改善。然而，這些發現還沒有被對照研究所證實。
神經組織移植
在過去的幾十年，移植術已經成為世界上很多高端實驗室進行大量基礎研究的焦點，除此之外還有一些PD病人的對照試驗。已經報道的結果令人鼓舞，但總是不完整的。諸如紋狀體多巴胺能神經移植證據、移植神經元好的成活率、多巴胺生產的有效性和酪氨酸羥化酶（多巴胺產生的限速酶）免疫反應性的增加等結果顯示了臨床改善。各種不同類型的細胞（腎上腺、中腦胎兒移植瓣和最近的上皮視網膜細胞）已經被應用。幹細胞也正在研究中，其可能更好的耐受免疫，但能提高自己的（腫瘤學的）免疫能力。儘管這種方法非常好，但它仍處於試驗階段並且目前不會應用於病人。
灌注療法
左旋多巴誘導的運動失調是藥物治療的主要缺點，它們被考慮為由於紋狀體多巴胺能受體最佳反應的缺失導致，並由左旋多巴劑量波動性所誘導。持續灌注多巴胺激動劑，例如：利舒脲或阿普嗎啡，這些藥物產生腦內一個更穩定和規律多巴胺濃度，明顯減少運動失調，但再注射部位會引起皮膚結節。作為一種替代方法，通過十二指腸胃造漏應用十二指腸給藥正在研究中，滿意的結果已經報道，儘管這種方法具有侵入性和不適感。
新藥
製藥公司正加強做多巴胺能激動劑藥物的設計工作，這種藥物能夠增強左旋多巴的療效而沒有較多運動失調併發症。如果這種藥物能夠設計，這將否認手術方法的應用，如：DBS，就像當美多巴引入後毀損手術發生的那樣。
未答覆的問題和未來研究
STN-HSF是進展性PD病人目前被廣泛認為的手術選擇方法，STN-HSF的優勢是基於組合機構和包括SNT本身在內的可能捲入的一些鄰近結構。為提高治療的成功率，更多的選擇是需要的，不僅要在新設計電極科可充電電池的地形學水平，而且也要在刺激的脈衝序列到脈衝波形水平。所有的硬件部分需要重新設計，小型化，製造的更有生物相容性和更緊湊，應該通過納米技術設計隱藏導線和遠距離脈衝發生器。雖然對於植入脈衝發生器的壽命（小於7年）來說治療的總體費用在植入病人低於藥物治療的病人，花費主要歸因於硬件，其需要在植入和更換。新的設計應該更低廉以使更多的PD病人接受治療，也需要有利於那些醫療系統正在發展中的國家。
STN-HSF的作用機理和是否有神經保護作用的問題必須通過基礎研究和臨床試驗一種用簡潔的量化方式驗證，包括其作用於疾病進展過程的臨床和代謝評估、穩定性或甚至復原，以一種簡潔的量化方式。雖然這些試驗可能很難設計和施行，但這是發現這種理論是否仍有爭議、概念是否正確和是否可以在臨床表現中應有的唯一方法。
手術時機的選擇是非常重要的，這有一個全面一致的意見，手術應該在疾病的早期階段進行，一旦症狀不能被足夠的藥物控制和當危險收益比率變得合理時。這需要通過多中心研究說明，STN-HSF比GPi刺激有更好的結果，但好像也有更多的併發症和副作用。因此，最佳靶點仍需要通過大樣本和好的臨床對照試驗設計確定。相同的策略必須用於理解單側STN-HSF效應，其能明顯降低具有不對稱症狀病人的病態，有時能夠導致身體對側症狀的變化。
關於併發症和副作用綜述的文獻很難綜合，由於報道自然的可變性和缺乏指導方針。所有的併發症和副作用都應該報道，不考慮它們的嚴重程度。一個定性的評估標準應該設定，從良性（非症狀性、僅MRI可見、非持續性或不需要再次手術）到顯著（症狀明顯、持續、需要再次手術但沒有永久性後遺症）再到嚴重（症狀明顯、需要再次手術、硬件調整和取出、特殊治療和有永久性後遺症）。我們也相信沒有任何併發症的病人數量也應該報道。然而，操作相關的長期副作用也應該根據那些接受手術病人的致殘程度而被考慮接受。
