深部腦刺激（Deep brain stimulation，DBS）是通過立體定向手術將刺激電極植入腦的深部神經核團或其它神經組織並進行電刺激，從而改變相應核團或神經環路的興奮性，用來治療某些神經精神疾病。在過去的20年，DBS技術治療飛速發展，現在已經成為臨床治療帕金森病、特發性震顫和肌張力障礙等運動障礙病的重要療法，並擴展到治療各種其他疾病，如：抽動穢語綜合症、強迫症、抑鬱症、神經性厭食症、難治性疼痛、癲癇、植物狀態和阿爾茨海默病等。儘管DBS技術的具體作用機理還不甚明瞭，但臨床研究者仍在不斷探索應用這種技術治療一些新的手術適應症和選擇新的最佳的刺激位置。
1、帕金森病（PD）
PD是中樞神經系統常見的退行性疾病，病變部位主要在黑質、紋狀體、蒼白球等基底節區，臨床主要表現為靜止性震顫、運動緩慢、肌僵直和姿勢反射異常等。早期帕金森病對藥物較敏感，但隨著病情進展，藥物療效逐漸減退，並可出現藥物不良反應，如開-關現象、劑末現象和異動等。大約有50％病人最終對藥物失去作用，生活質量下降，甚至失去生活自理能力。帕金森病外科治療傳統的方法是對蒼白球和丘腦的某些核團進行毀損，但這種手術只能做單側，改善對側症狀，若雙側手術很容易造成術後暫時性或永久性的神經功能缺損，即使是分期手術。丘腦DBS雖然可以改善震顫症狀，但較少改善其他PD症狀。蒼白球內側核（GPi）和丘腦底核（STN）的過度活躍已經被認為是PD病理生理機制的重要部分，1994年Benabid等[1]和Siegfried等[2]分別最早報道GPi DBS和STN DBS成功治療PD，迄今全球已經有數萬PD患者成功行DBS治療。
很多系列報道已經表明DBS治療PD的長期療效。PD患者的運動症狀都可以通過雙側GPi DBS和STN DBS得到明顯改善[3-4]，Weaver團隊[5]做了一個大的meta分析並發現，行STN DBS治療的PD病人運動症狀較GPi DBS可以獲得更好的改善，但兩者並沒有統計學意義。對於藥物導致的運動障礙，GPi DBS直接改善左旋多巴導致的運動障礙，而STN DBS是依靠藥物劑量的減少達到改善目的[6]。一些證據已經表明STN DBS較GPi DBS更容易導致神經認知併發症和需要更多的刺激參數調整，但很多臨床醫生仍更喜歡選擇STN作為治療PD的靶點[7]。雖然，DBS治療PD的機理還沒有完全清楚，但DBS已經成為治療進展性PD標準治療的一部分。
2 、特發性震顫（Essential tremor，ET）
特發性震顫是一種最常見的病理性震顫，通常主要影響上肢，但也可包括頭部、發聲、舌頭和下肢。ET的患病率隨年齡增長而增加，很多患者都會有ET家族史。特發性震顫可以通過服用普萘洛爾和撲癇酮得到有效的治療，許多患者可顯著減少震顫。丘腦是一個包含很多亞核團的神經核團，立體定向丘腦毀損可以治療ET，並報告有良好的長期療效。但丘腦毀損只能應用於單側震顫，DBS治療最早用於ET治療，並且可以雙側同時植入，其震顫控制的有效性及長期療效均已獲得肯定，1997年，美國FDA最早同意丘腦DBS應用於治療特發性震顫和帕金森病相關的震顫。丘腦腹中間核（Vim）是最廣泛認同的靶點，多數報道表明，70-90％的震顫患者可以通過丘腦DBS控制[8-9]。丘腦切開術治療頭部和聲音震顫效果差，但雙側丘腦DBS可能獲得更好的治療效果。一些研究者最近提出丘腦底核（STN）、未定帶或丘系前放射對於部分ET病人可能是更有效的靶點[10]。總之, DBS治療ET是一種有效安全的治療方法。
3 、肌張力障礙
肌張力障礙是一種臨床綜合徵，臨床表現為不自主的肌肉收縮引起肢體或軀幹的扭轉、反覆的運動或姿勢異常，主要病理生理基礎是腦內基底節功能紊亂。除了多巴胺敏感型肌張力障礙，多數肌張力障礙藥物治療效果差，並常導致不能耐受的副作用。外科治療最初是通過丘腦或GPi毀損術改善肌張力障礙症狀[11]。近年來很多報道丘腦腹中間核（Vim）[12]和GPi DBS[13-14]治療難治性原發性肌張力障礙，一般認為，這兩個靶點DBS治療對於肌張力障礙都有效，但雙盲前瞻性研究表明GPi DBS對於原發性肌張力障礙可能是更好的選擇[15]。Sun等[16]最早報道STN DBS治療原發性肌張力障礙並取得非常好的療效，並很快被其他中心驗證。一些報道表明，局灶型肌張力障礙（如Meige綜合徵、痙攣性斜頸等）也可以通過DBS獲得緩解[19-22]。
DBS也可用於治療部分其他類型肌張力障礙，包括外傷後、缺氧後、肌張力障礙疊加綜合徵和遲發性肌張力障礙（Tardive dystonia，TD）同樣獲得一定療效，特別是遲發性運動障礙可以獲得完美療效 [13-17]。Kurtis等[18]人發現繼發於epsilonsarcoglyan基因突變的肌陣攣性肌張力障礙雙側GPi DBS治療後獲得明顯臨床和神經生理學改善。腦鐵積累性神經退行性變（NBIA）代表一個組罕見的以腦內鐵質積累為特點的神經退行性疾病，伴有嚴重說話和吞嚥困難以及疼痛、步態異常和呼吸協調障礙的全身性肌張力障礙是NBIA的一個突出症狀。Timmermann等[23]進行了一個雙側GPi DBS治療繼發於NBIA的肌張力障礙的多中心研究，2/3患者肌張力障礙嚴重程度評分獲得20％以上的緩解，30％以上患者殘疾障礙獲得明顯改善。這個隊列研究表明GPi DBS可能是治療NBIA誘導的肌張力障礙的一種有效的治療方法。
4 、神經精神疾病
4.1抽動穢語綜合症(GTS)
GTS是一種最常發生在兒童期的神經精神疾病，其特點是蜂音、聲音和運動抽動，其病理生理還知之甚少。GTS患者中，症狀嚴重程度和對治療的反應差異很大。據報道，近1％世界兒童患有GTS[24]，其中許多兒童存在精神合併症，包括強迫症、焦慮症、抑鬱症、注意缺陷症和自閉症。大多數GTS患者存在疾病自限性，一般發生在抽動嚴重程度高峰後，特徵是20歲後症狀明顯減少。自從20世紀50年代中期，外科毀損手術開始應用於治療藥物難治性GTS，丘腦、邊緣系統、前額葉和小腦都可以作為靶點，但效果普遍差並有不同程度的併發症[25-26]。最近一系列研究發現DBS治療GTS有效，很多作者報告患者術後抽動及精神症狀明顯減少甚至消失[27-33]。
Vandewalle等[33]最早報道丘腦中央中核和腹嘴內側核DBS治療GTS，自那以後，丘腦、GPi、伏隔核（NAc）和內囊前肢都被作為靶點應用[28,32,34]。雖然DBS手術是有效的治療方法，但最佳的治療靶點還不確定，因此，系統性研究和最佳靶點的選擇是以後研究的重點。
4.2強迫症（Obsessive compulsive disorder，OCD）
OCD是一種以強迫思維和/或動作為主要症狀的精神疾病。治療方法一般包括認知干預治療和藥物治療，高達40％的患者對藥物治療效果不佳並明顯影響生活質量[35]。外科治療主要是內囊前肢和扣帶回神經毀損療法，據報道約30-70％患者可獲得症狀緩解[35-37]。雖然具體的病理生理機制還不清楚，但皮質-基底節-丘腦-皮質環路的異常功能起重要作用。
過去的10年，DBS治療OCD的小系列研究逐漸被報道[38-42],症狀的改善主要通過Y-BOCS量表進行評估。最初的治療靶點是內囊前肢；Mallet等[42]報道STN作為靶點治療OCD取得好的療效；伏隔核作為治療靶點也在一些研究中報道[43]。最近，鏈接眶額回和丘腦的丘腦枕也作為治療靶點治療OCD[39-40]，但這個靶點僅報道一次，雖然這個研究沒有嚴格控制，但作者發現所有患者的Y-BOCS評分至少減少35％以上。這些初步的研究表明DBS對於嚴重的難治性OCD是一種可能的治療選擇。很明顯，最佳的治療靶點還沒有確定，進一步的對照研究是必要的。自殺觀念和輕躁狂等潛在嚴重併發症可能出現在DBS治療OCD患者，對於這類病人，多種治療方法綜合治療是必要的。
4.3抑鬱症（Depression）
抑鬱症是最常見的精神疾病，儘管有抗抑鬱藥、電抽搐治療和神經毀損手術治療，但仍有20％患者對所有治療干預療效不佳。2005年，Mayberg等[44]報道6例患者行雙側胼胝體膝下DBS治療抑鬱症的經驗，隨訪6個月,4個患者獲得症狀的持續緩解。Schlaepfer等[45]報道3例患者行腹側紋狀體DBS治療獲得抑鬱症狀改善。一些其他的靶點也被研究。雖然最佳的刺激靶點還沒有定論，但DBS已經成為難治性抑鬱症的一種治療選擇。
4.4衝動行為（Aggressive behavior）
對大多數藥物治療無反應的衝動和攻擊行為是非常具有挑戰性的。下丘腦毀損療法已經證明可以明顯改善症狀。最近，研究者報告了少數應用下丘腦後區刺激治療有嚴重的侵略和暴力行為障礙病人經驗。Kuhn等[46]人證明了一例22歲婦女行雙側下丘腦DBS治療後自殘行為完全消失。 Franzini等[47]人報道6例存在嚴重暴力和攻擊行為的病人接受下丘腦DBS治療後 5例病人出現明顯改善。 DBS治療侵略性行為障礙只是最初的經驗，仍有大量的工作要做。
4.5肥胖、物質成癮和神經性厭食
肥胖是一個日益重要的健康問題，有報道DBS已被使用在肥胖患者的治療中 [48-51]。外側下丘腦和下丘腦腹內側是大腦的食慾和飽感中樞，最近的關注已經朝向大腦的獎勵中心伏隔核（NAc）[48].關於慢性刺激NAc的最新報道表明獎勵中心的調整可能會影響飲食偏好。系統的分析報道已經表明DBS治療肥胖已達到83％的成功率，可以媲美目前的減肥外科手術。其他物質成癮，包括吸菸和酗酒，已報告伏隔核DBS治療後症狀改善[52-53]。
神經性厭食（AN）是以怕胖、盲目減肥、消瘦、閉經等為特徵的一類難治性精神障礙，在歐洲年輕女性中，AN患病率為0.5-1％，死亡率高達10％，國內AN的發病也呈上升趨勢。AN可分為限食型和暴食/消除型兩種臨床亞型，至今AN病因不明。目前主要治療方法是精神行為療法和藥物治療，但仍有高於30％患者對治療抵抗。數十年前就有報道提出神經性厭食症是強迫譜系的一種形式的論點，外科醫師開始嘗試應用外科手術來治療，主要治療方法是腦白質毀損術，但精神外科毀損手術可能產生一些不可逆的人格改變等副作用。至今，DBS治療AN的報道有限[54-58]，最早DBS治療AN的經驗來自於DBS治療伴有厭食症狀的抑鬱症和強迫症病人，術後患者厭食症狀明顯改善。Sun等[57]最早報道手術治療AN，最初的結果顯示4例青少年病人行NAc DBS治療，隨訪38個月，平局體重增長65％。最近，Lipsman等[58]報道6例成人難治性神經性厭食病人行雙側ACC DBS治療的前瞻性研究，4例患者的情緒、焦慮、情緒調節和厭食相關的強迫症狀獲得改善，此外，隨訪9個月，3例病人BMI獲得提高。但DBS是否能成為治療AN更有效的方法、是否存在最佳的刺激靶點仍需要更多的研究。
5、慢性疼痛
應用DBS治療各種疼痛最初的焦點集中在導致神經病理性疼痛的丘腦感覺核，丘腦腹後外側核和腹後中間核等最常用的靶區[59]。隨後的研究表明，慢性刺激三腦室水平的導水管周圍灰質區（PAG）和腦室周圍灰質區（PVG）也是有效的[60]。PAG和PVG區逐漸成為治療感受傷害性疼痛的治療靶點，丘腦腹後外側核和腹後中間核DBS主要用於治療神經病理性疼痛[61]。一些最近的國際性研究已經報道DBS可以成功治療各種不同的慢性疼痛症狀，Hamani等[62]應用丘腦腹側尾核和PAG/PVG區DBS治療21例慢性疼痛病人，13例病人行永久刺激器植入，僅有5例獲得長期緩解，並且植入靶點均為丘腦亞核。Vittar等[63]報道PAG/PVG區DBS治療幻肢痛非常有效。總之，DBS已經成為難治性疼痛的一種治療選擇，手術療效關鍵在於適應症的選擇。
6 頭痛
叢集性頭痛是一種反覆循環發作的嚴重頭痛，有時一次發作持續幾周或幾個月，約20％患者對藥物治療抵抗。2001年，Leone等[64]最早報道下丘腦後區DBS治療藥物難治性叢集性頭痛的療效，自那以後，已經50多例患者已經接受下丘腦後區DBS治療。一些其他靶點包括導水管周圍灰質、下丘腦前區和聯合下區正在被研究用於治療叢集性頭痛。
Franzini[65]等報道下丘腦後區DBS治療神經病理性三叉神經痛和多發性硬化導致的三叉神經痛的療效，其中神經病理性三叉神經痛DBS治療無效，而多發性硬化導致的三叉神經痛獲得明顯改善。Walcott等[66]報道了1例陣發性偏頭痛病人行下丘腦後區DBS治療的獲得疼痛明顯緩解。因此，DBS可能對於一些難治性頭痛障礙也是一種有效的治療。
7 、癲癇
癲癇是以腦神經元異常放電引起反覆癇性發作為特徵的神經系統常見疾病之一，接近1％的成人和5％兒童被診斷或曾患過癲癇，高於30％病人屬於難治性癲癇。Cooper等[67]報道小腦電刺激治療可以明顯減少癲癇發作；Salcman等[68]報道小腦皮層刺激也可用於治療難治性癲癇。丘腦中央中核（CM）和丘腦前核（AN）已經被提出作為DBS治療癲癇的靶點，Andrade等[69]報道8例患者行雙側DBS治療難治性癲癇(其中6例病人行AN DBS,2例刺激CM)，然而，2例行CM DBS病人未獲得明顯療效，6例行AN DBS治療的病人5例癲癇發作明顯減少。隨機雙盲AN DBS治療難治性癲癇的實驗也表明AN是有效的刺激靶點，基於這些研究，歐洲已經批准AN DBS作為癲癇治療的一種方法，但美國FDA尚未通過。海馬迴也可以作為DBS治療靶點，主要應用於顳葉癲癇雙側海馬為癲癇病灶病人。Velasco等[70]最初報道行雙側海馬迴DBS刺激85％的病人獲得癲癇發作持續緩解；在一個長期回訪研究中，Boon等[71]報道10例行單側海馬迴DBS病人未獲得明顯改善。一項關於神經刺激反應的隨機雙盲多中心假性刺激試驗在美國正在研究中，但要確立DBS治療癲癇未來作用還需要更多隨機雙盲多中心控制試驗。
8 、植物狀態
因外傷等原因導致的持續植物狀態（Persistent vegetative state，PVS） 或最小意識狀態(Minimally conscious state，MCS)已經成為DBS治療的研究方向。早在1950年，就有腦刺激治療PVC/MCS的報道。2010年，Yamamoto[72]等報道21例外傷性或非外傷性腦損傷導致PVC或MCS病人行丘腦CM-Pf綜合體DBS治療的效果，隨訪8-19個月，8例病人意識及認知功能改善。最近，Sen等[73]和Lancioni等[74]發表綜述認為，對於未來的研究和臨床試驗，DBS可能成為PVC/MCS治療的一種有效和可行的選擇。
9 、阿爾茨海默病（Alzheimer disease ，AD）
AD是一種進展性神經退行性疾病，最近一些數據顯示，這種疾病可能由皮質和皮質下通路完整性紊亂導致。Laxton等[75]報道應用穹窿/下丘腦DBS治療6例輕度AD病人的結果，DBS術後6月和12月行認知功能評估顯示症狀改善或疾病進展減緩。但還不能憑藉這個臨床試驗的結果就得出DBS治療AD是有效的結論。然而，假如能打斷或破壞AD的疾病自然進程，任何可能的治療選擇都是應該值得探討的。
總結
與傳統手術相比，DBS具有微創傷、可回覆和可調節等優點，因此有更好的發展前景。現已經證明很多疾病可通過DBS療法獲得臨床症狀的改善，但還有很多研究領域需要去探索。在過去的20年，科學家們致力於DBS的研究如：進一步闡明其作用機制，探索新的手術適應症，改進手術技術，探尋更多有效的刺激靶點等，使其優良的效果和獨特的價值將使其在未來的神經精神系統疾病治療中發揮更大的作用。
