多囊卵巢綜合徵診斷標準及其不孕症的治療

　　多囊卵巢綜合徵( PCOS)為育齡婦女常見的極為複雜的內分泌疾病，是引起無排卵性不孕的最常見原因之一。近年來，隨著診斷手段的發展，人們對該疾病的認識日趨深入且不斷進展，使治療更具針對性。
　　一、診斷標準
　　1935年，Stein-Leventhal首次歸納其症候群為閉經、多毛、肥胖不孕和雙側卵巢囊性增大，稱為Stein-Leventhal綜合徵。1962年Goldzieber和Green總結1079個病例後認識到疾病中許多非典型徵象，如無多毛，甚至有排卵功能等。從此稱之為多囊卵巢綜合徵(PCOS)。1990年，美國國立衛生研究院(National Institutes of Health，NIH)會議上列出關於PCOS的診斷標準：高雄激素的臨床和/或生化證據，長期無排卵，可伴有/或不伴有超聲診斷多囊性卵巢。但在不同國家和地區之間診斷標準差異甚大，故無法比較各國研究數據。所有研究方法均存在爭議。
　　2003年，歐洲人類生殖學會和美國生殖醫學會在荷蘭鹿特丹舉行聯合會議，會上通過新的PCOS診斷標準：除外其它相關疾病的前提下，在長期無排卵、高雄激素和多囊性卵巢三個表現中，必須有兩個或兩個以上的表現才可確診。具體如下：
　　1、長期無排卵：亦稱持續無排卵，表現為閉經或功能失調性子宮出血。正常月經週期的第20-24天，血清孕酮18nmol/L(5.6ng/ml)時，看作有排卵的指徵。長期無排卵為垂體－下丘腦－卵巢（H-P-O）軸功能失調所致的卵泡發育障礙，卵巢內可見不同生長髮育階段的卵泡。
　　2、高雄激素：排除相關疾病，臨床症狀和/或生化檢查提示雄激素過高。臨床症狀：多毛最常見，也可僅表現為痤瘡，甚至脫髮症等。生化檢查：目前實驗室檢測方法不能準確區別不同類型雄激素。
　　3、多囊性卵巢：超聲顯示多囊性卵巢指“每側卵巢至少有12個直徑為2-9mm的小卵泡，和/或卵巢體積增大(＞10ml)”。定義不涉及人主觀判斷，不適用於服用避孕藥婦女，一側卵巢符合即足以診斷PCO。肥胖婦女適用陰道超聲。月經週期或孕酮撤退出血的第3-5天進行檢查較合適 。超聲有助於預測克羅米芬治療結果、卵巢過度刺激綜合徵發生和體內卵母細胞成熟時機。
　　4、胰島素抵抗(IR)：胰島素抵抗(IR)指胰島素介導的糖利用減少。約有50％PCOS婦女表現IR。胰島素抵抗試驗對PCOS診斷並非必需，不影響治療方案選擇。應對肥胖患者做代謝綜合徵篩選，包括口服糖耐量試驗篩選葡萄糖不耐受者。對不肥胖患者需做進一步研究以確定是否使用上述試驗，但在IR額外危險因素(如糖尿病家族史)存在時需加以考慮 。
　　5、黃體生成素( LH)：血清LH水平測定並非臨床診斷PCOS所必需。但對於瘦型患者或作研究時，LH作為二線參數有一定價值。
　　二、PCOS不孕治療
　　PCOS是無排卵性不孕的最常見原因之一。現有多種治療方法，概述如下：
　　1、減輕體重：肥胖加重PCOS患者胰島素抵抗，減重可降低體內胰島素及雄激素濃度，增加性激素結合蛋白 (SHBG)濃度，幫助恢復排卵，使異常激素水平趨於正常。肥胖患者減重6個月， 在體重減輕5％-10％後，55％-100％的患者恢復排卵。因此，減重成為治療肥胖患者的首選方法。
　　2、克羅米芬：近80％PCOS患者服用克羅米芬後排卵，但妊娠率僅35-40％。血清LH濃度高是導致克羅米芬治療低反應的原因之一。其次，克羅米芬的抗雌激素作用，影響子宮內膜增生和宮頸黏液性狀，造成排卵與妊娠間矛盾；且子宮內膜生長抑制與藥物劑量無關呈異質性，內膜厚度<8mm時妊娠可能很小。輔助用藥可改善治療結局： 5000-10000IU人絨毛膜促性腺激素 (HCG)可避免因LH峰缺乏或延遲而導致的不排卵。
　　3、芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitor，AI)：芳香化酶是雄激素轉化為雌激素過程中關鍵酶。芳香化酶抑制劑(AI)通過抑制該酶活性來阻斷雌激素合成。非甾體類第三代AI有以下特點使其在促排卵治療中優於常規促排卵藥物(如克羅米芬)：(1)半衰期短(45h)，可被機體迅速清除，無殘留抗雌激素作用；(2)特異性高，對子宮內膜無不利影響，儘管排卵時雌激素水平比克羅米芬低2-3倍，但不消耗雌激素受體，保證子宮內膜對卵泡晚期高水平雌激素有良好反應，排卵時能達到受精卵種植所需厚度；(3)對宮頸黏液狀態無不利影響，有利於精子穿過。國外的研究發現，克羅米芬治療失敗(10個週期無排卵，或LH高峰時內膜厚度≤5mm)的12例PCOS患者，月經第3-7天服用來曲唑2.5mg/d，平均用藥12個週期，同另外用克羅米芬治療的18個週期相比：排卵率分別為75％、44％，妊娠率為25％、0。可見來曲唑能作為彌補克羅米芬不足的一線促排卵藥物。
　　4、促性腺激素治療：通常以累積妊娠率評估逐步遞增促性腺激素治療PCOS的效果。多囊性卵巢(PCO) FSH閾值與正常卵巢相同，但對低劑量FSH刺激敏感的卵泡數目是正常卵巢中的兩倍。一旦FSH劑量超越PCO閾值，即造成多卵泡發育，導致發生多胎妊娠和卵巢過渡刺激風險增加。為獲單個優勢卵泡，根據“閾值理論”設計的長期低劑量逐步增加FSH方案嚴格遵循維持卵泡發育所需FSH劑量、但不超越這一劑量的原則。最經典方案是FSH 75IU啟動週期，14天后根據需要至少每隔7天增加37.5IU，直至卵泡開始發育。
　　5、二甲雙胍：高胰島素血癥和IR可加劇PCOS內分泌和代謝紊亂，加重高雄激素血癥和無排卵等一系列臨床表現，因此降低胰島素濃度具有重要意義。二甲雙胍可有效降低患者高血糖，但不導致血糖正常者低血糖的發生。已有大量研究證實二甲雙胍的有效性，即可降低LH、血胰島素及血清雄激素濃度，提高胰島素敏感性和血SHBG濃度。PCOS患者孕3月內流產率高達30％-50％，高胰島素血癥是孕早期流產的重要原因之一。
　　6、體外受精-胚胎移植(IVF-ET)：如上述方法無效，IVF-ET仍可取得理想結果。所獲卵母細胞中僅小部分受精，但妊娠率仍與獲卵數相匹配。Jiann-Loung的研究中，60個週期共獲卵1089個，行IVF 541個，ICSI(intracytoplasmic sperm injection) 548個，受精率為44.8±25.1 ：72.3±15.5％，認為PCOS患者ICSI受精率更高。PCOS卵母細胞體外成熟(IVM)技術為需接受IVF的患者提供更多機會。法國的調查顯示：33位患者接受45個IVM週期，11位婦女血清β-hCG陽性(穿刺週期妊娠率26.2％， 移植週期妊娠率27.5％)，其中9位臨床妊娠(穿刺週期妊娠率20.0％，移植週期妊娠率22.5％)。已出生嬰兒中未發現出生缺陷。但IVM在PCOS治療中的地位需通過更多的隨機對照試驗加以明確。
　　PCOS患者體重處於理想狀態之後，來曲唑可考慮是首選藥物，如促排卵失敗或未妊娠，可採取下列方法：低劑量HMG治療，二甲雙胍與來曲唑或HMG聯合應用，最後是IVF-ET。無論何種方法，目前很少有PCOS患者僅僅因無排卵而不孕。要解決PCOS患者流產率高， IVF時不成熟卵多等問題尚需進行更多研究與探索。