多囊卵巢綜合症的診斷和治療指南

　　多囊卵巢綜合徵（polycystic ovary syndrome，PCOS）是婦科內分泌臨床常見的疾病，在我國有著龐大的患者群。PCOS臨床表現異質性，不但嚴重影響患者的生殖功能，而且雌激素依賴性腫瘤如子宮內膜癌發病率增加，相關的代謝失調包括高雄激素血癥、胰島素抵抗、糖代謝異常、脂代謝異常、心血管疾病危險也增加。PCOS至今病因尚不明確，診斷標準不統一，治療藥物的使用方案混亂，對遠期併發症也缺乏合理的防治措施。
　　一、PCOS概述
　　　PCOS佔生育年齡婦女的5％～10％（中國尚無確切患病率報道），佔無排卵性不孕症患者的30％～60％。目前，我國尚缺少全國性、大樣本、多中心的研究結果。PCOS的確切病因尚不清楚，有研究認為，其可能是由於某些遺傳基因與環境因素相互作用引起的。
　　1、遺傳因素：PCOS有家族聚集現象，被推測為一種多基因病，目前的候選基因研究涉及胰島素作用相關基因、高雄激素相關基因和慢性炎症因子等。
　　2、環境因素：宮內高雄激素、抗癲癇藥物、地域、營養和生活方式等，可能是PCOS的危險因素、易患因素或高危因素，尚需進行流行病學調查後，完善環境與PCOS關係的認識。
　　二、PCOS的診斷
　　在現階段推薦2003年歐洲人類生殖和胚胎學會與美國生殖醫學學會的專家會議推薦的標準，在中國使用，待中國國內的流行病學調查和相關研究有了初步結果之後，再斟酌是否對此診斷標準進行修正。
　　1、PCOS診斷標準：（1）稀發排卵或無排卵；（2）高雄激素血癥的臨床表現和（或）高雄激素血癥；（3）卵巢多囊性改變：一側或雙側卵巢中直徑2～9 mm的卵泡≥12個，和（或）卵巢體積≥10 ml；（4）上述3條中符合2條，並排除其他致雄激素水平升高的病因：先天性腎上腺皮質增生、柯興綜合徵、分泌雄激素的腫瘤等，以及其他引起排卵障礙的疾病如：高泌乳素血癥，卵巢早衰和垂體或下丘腦性閉經，以及甲狀腺功能異常。
　　2、標準的判斷：（1）稀發排卵或無排卵：①判斷標準：初潮2～3年不能建立規律月經；閉經（停經時間超過3個以往月經週期或≥6個月）；月經稀發，即週期≥35 d及每年≥3個月不排卵者(WHO Ⅱ類無排卵)；②月經規律並不能作為判斷有排卵的證據；③基礎體溫（BBT）、B超監測排卵、月經後半期孕酮測定等方法有助於判斷是否有排卵；（2）雄激素水平升高的臨床表現：痤瘡（複發性痤瘡，常位於額、雙頰、鼻及下頜等部位）、多毛（上唇、下頜、乳暈周圍、下腹正中線等部位出現粗硬毛髮）。（3）雄激素水平升高的生化指標：總睪酮、遊離睪酮指數或遊離睪酮高於實驗室參考正常值；（4）多囊卵巢（PCO）診斷標準：一側或雙側卵巢中直徑2～9 mm的卵泡≥12個，和（或）卵巢體積≥10 ml。
　　3、PCOS診斷的排除標準：排除標準是診斷PCOS的必須條件，如泌乳素水平升高明顯，應排除垂體瘤，20％～35％PCOS的患者可伴有泌乳素輕度升高；如存在稀發排卵或無排卵，應測定卵泡刺激素（FSH）和雌二醇水平，排除卵巢早衰和中樞性閉經等；測定甲狀腺功能，以排除由於甲狀腺功能低下所致的月經稀發；如高雄激素血癥或明顯的高雄激素臨床表現，應排除非典型性腎上腺皮質增生（NCAH）、柯興綜合徵、分泌雄激素的卵巢腫瘤等。
　　4、青春期PCOS診斷標準：由於難以鑑別生理狀態與PCOS狀態的區別，且尚缺乏循證醫學的證據，目前缺乏統一的診斷標準。
　　三、PCOS的合併症
　　PCOS常伴有肥胖、代謝綜合徵和胰島素抵抗。
　　四、PCOS的治療
　　PCOS患者無論是否有生育要求，首先均應
　　進行生活方式調整，戒菸、戒酒。肥胖患者通過低熱量飲食和耗能鍛鍊，降低全部體重的5％或更多，就能改變或減輕月經紊亂、多毛、痤瘡等症狀並有利於不孕的治療。減輕體重至正常範圍，可以改善胰島素抵抗，阻止PCOS長期發展的不良後果，如糖尿病、高血壓、高血脂和心血管疾病等代謝綜合徵。
　　（一）調整月經週期
　　PCOS患者的月經不規律可以表現為月經週期不規律、月經稀發、量少或閉經，還有一些出血是不可預測的，調整月經週期，可以保護子宮內膜，減少子宮內膜癌的發生。
　　1、口服避孕藥：可選擇各種短效口服避孕藥，其中孕激素，可使子宮內膜轉換，從而減少子宮內膜癌的發生。常規用法是在自然月經或撤退出血的第1～5天服用，每日1片，連續服用21日。停藥約5 d開始撤退性出血，撤退出血第5天重新開始用藥。或停藥7 d後重復啟用。至少3～6個月，可重複使用。口服避孕藥可糾正高雄激素血癥，改善雄激素水平升高的臨床表現；同時可有效避孕，週期性撤退性出血還可改善宮內膜狀態，預防子宮內膜癌的發生。但需特別注意的是：PCOS患者是特殊人群，常常存在糖、脂代謝紊亂，用藥期間應監測血糖、血脂變化；另外對於青春期女孩性應用口服避孕藥前應進行充分的知情同意；服藥前需排除口服避孕藥的禁忌證。
　　2、孕激素：對無明顯雄激素水平升高的臨床和實驗室表現，且無明顯胰島素抵抗的無排卵患者,可單獨採用定期孕激素治療，以週期性撤退性出血改善宮內膜狀態。常用的孕激素有安宮黃體酮（medroxyprogesterone ,MPA）、微粉化孕酮(micronized progesterone,其他名稱：琪寧）、地屈孕酮（其他名稱：達芙通）、黃體酮等。常規用法是在月經週期後半期MPA 6 mg/d，或琪寧200 mg/d，或地屈孕酮10～20 mg/d，每月10 d，至少每兩個月撤退出血1次；撤退出血可以肌內注射黃體酮5～7 d，如長期應用仍需肌內注射10 d以上才能保護子宮內膜。使用孕激素的優點是（1）調整月經週期，保護子宮內膜，預防子宮內膜癌的發生；（2）可能通過減慢黃體生成素（LH）脈衝分泌頻率，在一定程度上降低雄激素水平；（3）適用於無嚴重高雄激素血癥和代謝紊亂的患者。
　　（二）高雄激素血癥的治療
　　各種短效口服避孕藥均可用於高雄激素血癥的治療，以複方醋酸環丙孕酮（其他名稱：達英-35）為首選；其可通過抑制下丘腦-垂體LH分泌，而抑制卵泡膜細胞高水平雄激素生成。通常痤瘡需治療3個月，多毛需治療6個月，但停藥後雄激素水平升高的症狀將恢復。
　　（三）胰島素抵抗的治療
　　二甲雙胍適用於治療肥胖或有胰島素抵抗的患者；二甲雙胍通過增強周圍組織對葡萄糖的攝入、抑制肝糖原產生並在受體後水平增強胰島素敏感性、減少餐後胰島素分泌，改善胰島素抵抗，預防代謝綜合徵的發生。常規用法是：500 mg，每日2～3次，治療時每3～6個月複診，瞭解月經和排卵恢復情況，有無不良反應，複查血清胰島素。如果月經不恢復，仍須加用孕激素調經。二甲雙胍為B類藥，藥品說明上並未將妊娠後婦女列為適應人群，妊娠後是否繼續應用，需根據患者具體情況和內分泌科醫生建議慎重決定。二甲雙胍的副作用最常見的是胃腸道反應，如腹脹、噁心、嘔吐及腹瀉，這些症狀為劑量依賴性，2～3周逐漸加至足量及餐中服用藥物可減少副作用。嚴重的副作用是可能發生腎功能損害和乳酸性酸中毒。須定期複查腎功能。
　　（四）促排卵治療
　　為促使無排卵的患者達到排卵及獲得正常妊娠，常需進行促排卵治療。
　　1、一線促排卵治療：（1）枸櫞酸氯米芬（clomiphene citrate, CC）：從自然月經或撤退（黃體酮20 mg，每日1次，肌內注射 3 d）出血的第5天開始，50 mg/d，共5 d，如無排卵則每週期增加50 mg/d直至150 mg/d。有滿意排卵者不必增加劑量，如卵泡期長或黃體期短說明劑量可能低，可適當增加劑量；療效判斷可測試和記錄BBT，但為防止過多卵泡生長或觀察確切療效也可採用經陰道或直腸B超監測卵泡發育。枸櫞酸氯米芬具有弱的抗雌激素作用，可影響宮頸黏液，精子不宜生存與穿透；還可影響輸卵管蠕動及子宮內膜發育，不利於胚胎著床，可於近排卵期適量加用戊酸雌二醇等天然雌激素；另外枸櫞酸氯米芬還可引起血管舒縮性潮熱、腹部膨脹或不適、胸部疼痛、噁心和嘔吐、頭痛和視覺症狀，偶有患者不能耐受此藥。
　　2、二線促排卵治療：（1）促性腺激素：常用的促性腺激素為人絕經期促性腺激素（hMG）、高純度FSH（HP-FSH）和基因重組FSH（r-FSH）。適用於耐枸櫞酸氯米芬的無排卵不孕患者（已除外其他不孕原因）；具備盆腔超聲及雌激素監測的技術條件，並具有治療卵巢過度刺激綜合徵（OHSS）和減胎技術的醫院；禁忌證包括：血FSH水平升高，提示卵巢性無排卵；無監測卵泡發育和排卵技術條件的醫院。用法：低劑量逐漸遞增的FSH方案和逐漸減少的方案。使用促性腺激素的併發症有：多胎妊娠、OHSS。故在使用促性腺激素的過程中，需要反覆超聲和雌激素監測。文獻報道，直徑＞16mm卵泡4個或4個以上時，發生多胎妊娠和OHSS的可能性極大提高，應取消該週期。（2）腹腔鏡下卵巢打孔術（laparoscopic ovarian drilling，LOD）：主要用於枸櫞酸氯米芬抵抗、因其他疾病需腹腔鏡檢查盆腔、隨診條件差，不能進行促性腺激素治療監測者，建議選擇體重指數（BMI）≤34 kg/m2，LH＞10 U/L，遊離睪酮水平高的患者作為治療對象。LOD的促排卵機制為，破壞產生雄激素的卵巢間質，間接調節垂體-卵巢軸，使血清LH及睪酮水平下降，增加妊娠機會，並可能降低流產的危險。LOD可能出現的問題有，治療無效、盆腔粘連、卵巢功能低下。
　　（五）體外受精-胚胎移植
　　1、適應證：以上方法促排卵失敗的患者。
　　2、機制：通過促性腺激素釋放激素降調節垂體，抑制內源性FSH和LH分泌，降低高水平LH的不良作用，改進卵巢對hMG或FSH的反應，
　　3、可能出現的問題及解決方法：獲得的卵子數多、質量不佳、成功率低、OHSS發生率高，解決方法是取卵受精後可不在本週期雌激素水平高時移植胚胎，冷凍保存後在下個自然週期移植，或行未成熟卵母細胞的體外成熟（in vitro maturation, IVM）。