發布於 2022-10-06 21:31

  隨著分子生物學及臨床醫學的發展,人們對尿崩症的遺傳學及病因學發病機制有了進一步的認識。近10年與尿崩症診斷治療相關的研究熱點主要集中在尿崩症的分子生物學發病機制中相關基因突變位點與相關蛋白質功能的研究上。有關尿崩症的治療方面,主要圍繞ADH類似物DDAVP的製劑的研究。而對於先天性腎性尿崩症的基因治療方面,主要是尋找相關突變基因編碼蛋白質的分子伴侶,使得突變受體可以在細胞膜上表達,與配體結合後,通過cAMP的介導發揮相應的生物效應,目前這些研究僅限於細胞學研究,還未用於動物實驗及臨床應用。本節主要介紹有關尿崩症分子生物學與遺傳學方面的進展。
  一、抗利尿激素的分泌、作用與控制調節
  1、ADH(抗利尿劑激素,人體為精氨酸加壓素,AVP)對於水平衡的調節
  人體內水的攝入與排出存在著很大的變化,然而血漿滲透壓以及血漿的容量則在相當窄的生理範圍內波動。在對水平衡的調節中,下丘腦及垂體分泌的AVP起著關鍵的作用。
  在腎臟,腎小球每天大約能夠濾過180升的水。其中約80%和15%的水分別在腎臟的近曲小管和遠曲小管被重吸收。因此,每天大約有9L的低滲尿到達腎臟的集合管。下丘腦和垂體產生的AVP通過與集合管的AVP受體結合,促進原尿的重吸收,從而使尿液濃縮,維持正常人每天排出的終尿量在2-3升之間。
  AVP是由下丘腦和垂體分泌的一種激素,其編碼基因為長度2.6kb的 AVP-NPII基因所調控。
  AVP的前體在下丘腦的大細胞神經元的膜結合型核糖體中合成,在細胞內的轉運過程中,信號肽從AVP前體中解離並在內質網中釋放出AVP前體。AVP前體進入高爾基器進行糖基化,然後轉運至垂體後葉儲存在分泌囊泡並進行轉運後加工。當血容量及血漿滲透壓改變時,儲存在垂體後葉中的AVP釋放入血。
  血漿中的AVP通過與特異性的AVP受體結合而發揮生理效應。 AVP受體包括V1、V2和V3 三種類型。其中V2受體的表達具有高度的組織特異性。V1受體主要分佈在血管平滑肌細胞、肝細胞和血小板,參與糖原分解、血小板聚集和血管張力調節。V2受體的表達僅限於腎臟亨利氏袢升枝和集合管的上皮細胞,集合管上V2 mRNA的表達為亨利氏袢表達水平的10倍。當AVP與V2受體結合後, 細胞內的cAMP水平升高,介導AVP的抗利尿作用。V3受體主要分佈在垂體前葉、AVP通過作用於此受體促進ACTH的釋放。
  AVP是通過控制位於遠曲小管和集合管細胞膜頂部的水通道的數量來控制水的再吸收的。當AVP與V2R結合後通過激活腺甘酸環化酶, 使第二信使cAMP水平升高,增強腎臟集合管主細胞中cAMP依賴的蛋白激酶磷酸化級聯反應,促進水通道蛋白在主細胞腔面膜的形成。由於集合管腔內與腎臟間質之間的滲透壓的不同,原尿中的水通過水通道蛋白從集合管進入主細胞,使尿液濃縮。
  2、ADH釋放的控制調節
  血漿滲透壓是生理情況下AVP釋放調節的最主要的因素。其中血鈉水平又起到了關鍵的作用。試驗已經證明,發生抗利尿時的AVP釋放的血漿滲透壓的閾值是287 mOsm/kg。開始口渴的血漿滲透壓閾值為290-294 mOsm/kg。這時AVP的血漿濃度可以達到5.0ng/L,此時腎臟也達到AVP充分發揮作用的最大抗利尿效果,尿液被充分濃縮至尿滲透壓達到1000-1200 mOsm/kg。此後即使血漿的AVP濃度再上升,其抗利尿效果也不會再加強。
  血容量及血壓是調節AVP釋放的另一個重要因素。當血容量減少10%甚至更少時,可以促發AVP的釋放並誘發飲水。隨著血容量的減少,AVP的血漿濃度可以高於10倍高滲透壓引起的AVP的釋放。
  許多下丘腦的神經介質和神經肽可以調節AVP的分泌。乙酰膽鹼對視上神經元的尼古丁親和作用刺激AVP的釋放。組織胺、緩激肽和血管緊張素II可以刺激AVP的釋放和激發飲水。許多藥物能刺激AVP的釋放,包括尼古丁、嗎啡、長春新鹼、長春花鹼、環磷酰胺、安妥明、氯磺丙脲及三環類抗驚厥藥和抗抑鬱藥。
  糖皮質激素與AVP對水的排出有拮抗性影響,皮質醇增高AVP的釋放閾值。糖皮質激素可以預防水中毒和糾正在腎上腺皮質功能不全時對水負荷的水利尿損害反應。糖皮質激素也能直接作用於腎小管,降低水的通透性和在AVP缺乏時增加溶質和自由水的排出。
  二、尿崩症的定義
  尿崩症(Diabetes Insipidus,DI)是指腎臟排出大量稀釋尿液的一組臨床綜合徵(一般是指,尿量超過30ml/kg/24hrs,而尿滲透壓低於300mOsm/kg或尿比重低於1.010)。引起DI的原因可以ADH產生不足(中樞性尿崩症,central DI),ADH作用障礙(腎性尿崩症,nephrogenic DI),或由於過度的水負荷生理性地抑制了ADH的釋放(原發性煩渴,primary polydipsia)。
  三、DI的分類
  1、中樞性尿崩症(cranial,neurogenic,central or vasopressin-responsive)又稱為腦源性,神經源性,中樞性或對血管加壓素有反應的DI)。
  (1)定義
  中樞性尿崩症是指儘管存在充分的刺激以及腎臟對ADH有良好的反應,仍然有ADH分泌不足或缺乏,從而導致的一種低滲透壓的多尿狀態。其中又包括:完全中樞性尿崩症(機體完全不能夠合成或釋放ADH導致的多尿狀態)和 部分中樞性尿崩症(機體不能夠合成及/或釋放足夠的ADH導致的多尿狀態)。
  (2)病因
  導致中樞性尿崩症的病因可以分為家族性(先天性)及獲得性中樞性尿崩症兩類。
  a、家族性中樞性尿崩症的分子生物學及遺傳學研究
  常染色體顯性遺傳的家族性中樞性尿崩症(adFNDI)是先天性中樞性尿崩症的主要病因。 adFNDI是一種少見的常染色體顯性遺傳性疾病。它是由於下丘腦神經元細胞的AVP-II基因突變,導致AVP在合成、摺疊、二聚化、加工和分泌等環節發生障礙,引起血漿AVP的缺乏。患者多在兒童時起病, 無明顯性別差異,平均發病年齡為3.2歲[3],臨床表現漸進性的口渴、多飲、多尿等臨床症狀。一般24小時尿量可達6.6-28.8升。
  AVP-NPII基因定位於染色體20p13,它包括3個外顯子:外顯子1編碼19肽的信號肽,9肽的AVP,3肽連接體和NPII的氨基端前9個氨基酸殘基;外顯子2編碼67個氨基酸殘基的NPII的保守區域;外顯子3編碼NPII的羧基端的17個氨基酸殘基,一個Arg連接體和39個氨基酸的糖蛋白GP-copeptin。
  自從1991年Ito[8]等首次發現AVP-NPII的基因突變以來,已經在43個家族中發現29個AVP-NPII的基因突變點。這些突變點大多數是在編碼NPII域的突變,4 例發生在信號肽的第1外顯子,僅有1例突變在九肽AVP本身[9]。這些突變多數是錯義突變,5例是無義突變(均發生在NPII結構域靠近糖蛋白區),3例為缺失突變。
  根據上述AVP-NPII基因突變的多發位點,其導致CDI的發病機制,可能是每一種突變都對編碼AVP-NPII蛋白質的合成、摺疊、二聚化、加工和分泌等過程產生明顯的影響,使得AVP不能夠正確的表達和分泌。這些研究結果已經通過細胞學及基因敲除的小鼠的實驗研究得到了證實。
  b、獲得性中樞性尿崩症:為更多導致中樞性尿崩症的病因。
  目前國際上對中樞性尿崩症病因的報道中,病例數最大的一組報道為北京協和醫院從1956年至2000年期間408例中樞性尿崩症患者的病因報道。其中特發性尿崩症佔52%;鞍區腫瘤佔28%;頭顱外傷導致的CDI佔8%;顱內感染後CDI佔4%;鞍區術後及缺血性病變分別佔3%;組織細胞增生症X佔2%。
  2、腎性尿崩症(nephrogenic DI)
  (1)定義
  腎性尿崩症是指腎臟對ADH作用不敏感而導致的一種持續排出低滲透壓尿液的一種多尿狀態。其臨床特點為,儘管血液中有充足的ADH水平,機體仍然表現為持續的低滲尿。對外源性的ADH無反應,或在部分腎性尿崩症的患者可以有反應。也分為完全性腎性尿崩症(腎臟對ADH或外源性藥物完全沒有反應)和部分性腎性尿崩症(腎臟對藥理劑量的ADH有反應)。
  (2)病因
  腎性尿崩症也可分為家族性或獲得性腎性尿崩症。

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