1、分類原則統一
第三版WHO腫瘤分類與前二版最大的區別是將所有腫瘤均視為獨立病種，而不只是形態學描述的組織學分型，與其他分冊一樣，所有骨腫瘤及其變型均嚴格按疾病來描述診斷標準、病理學特點和相關的遺傳學改變，包括新的ICO-10編碼、發病率、年齡、性別分佈、病變部位、臨床症狀和體徵、病理學、遺傳學及預後因素。
第二版中將骨髓腫瘤（圓細胞腫瘤）分成Ewing肉瘤、骨原始神經外胚層瘤（ES/PNET）、骨惡性淋巴瘤和骨髓瘤4種。新分類取消了“骨髓腫瘤”，將Ewing肉瘤和ES/PENT歸為一類，骨髓瘤和惡性淋巴瘤則歸為造血組織腫瘤。Ewing肉瘤的組織發生一直有爭議，PENT過去被認為是在某些方面相似、但又不同於Ewing肉瘤的小細胞惡性腫瘤。最近免疫組化研究顯示兩者均表達CD99和NSE，細胞遺傳學研究證實兩者均存在頻發性、非隨機性染色體易位t（11；12）（q24；q12）。因此，新分類將Ewing肉瘤/原始神經外胚層瘤視為顯示不同程度神經外胚層分化的同一種腫瘤，Ewing肉瘤這一術語用於光鏡、免疫組化和電鏡檢查缺乏神經外胚層分化證據的腫瘤，而PENT則可用上述一種或多種方法證實有神經外胚層分化的特點。
2、腫瘤類型略有增刪
與第二版相比，腫瘤的類別稍有變化，類型略有增刪。腫瘤類別方面除將“骨髓腫瘤”分成ES/PENT和造血組織腫瘤外，“其他結締組織腫瘤”按纖維源性、纖維組織細胞性、平滑肌、脂肪源性和神經性分成各類腫瘤。其他類別腫瘤無變動。腫瘤的類別增刪雖不多，但應瞭解其理由，下面分別予以介紹。
（1）軟骨性腫瘤
多發性骨軟骨瘤和軟骨瘤病可發生於遺傳病的基礎上，具有特殊的臨床病理和遺傳學特徵，有關這方面研究進展迅速，故分類中另設一章。真正的“惡性”軟骨母細胞瘤是否存在尚有爭議，大多數學者認為這種腫瘤實際上是照射後肉瘤或純粹是誤診，故新分類中予以刪除。滑膜軟骨瘤病（synovial chondromatosis）雖不源自骨，但它是一種具有軟骨性質和局部破壞行為腫瘤性質的原發性病變，故列入分類。
（2）骨源性腫瘤
骨瘤現認為不是腫瘤而被刪除。侵襲性（惡性）骨母細胞瘤在臨床上具有局部侵襲行為，但形態學和遺傳學與典型骨母細胞瘤無本質上的區別，故將其歸入骨母細胞瘤中敘述。繼發性骨肉瘤常繼發於Paget病、照射後和其他以前存在的異常。患者年齡較大，約1/3病例位於扁骨。比較基因組雜交（CGH）研究顯示，照射後骨肉瘤的DNA拷貝數丟
失多而散發性骨肉瘤拷貝數獲得多，前者常顯示3p丟失。此外，照射後骨肉瘤的TP53突變率明顯高於散發性骨肉瘤，故將繼發性骨肉瘤單獨列出。
（3）鉅細胞瘤
幾乎所有骨病變都可含有鉅細胞，有時可大量存在鉅細胞，分類中特別強調臨床和病理特點在鉅細胞瘤診斷中的重要性。鉅細胞發生於骨骼發育成熟後，女性稍多；典型部位為長骨骨端和椎體；鏡下，腫瘤必須具備圓或卵圓形單核間質細胞和或多或少分佈一致的鉅細胞，兩種成分結合在一起，且鉅細胞核極相似於單核間質細胞核。偶爾，鉅細胞瘤可發生惡性變，新分類命名為鉅細胞瘤中惡性腫瘤（malignancy in giant cell tumour），予以單獨列出，這是一種源自鉅細胞瘤的高度惡性肉瘤（原發性）或源自以前診斷為鉅細胞瘤的部位（繼發性）。
（4）脈管腫瘤
中間性脈管腫瘤在新分類中已被刪除，其中血管內皮瘤列入血管肉瘤中，被視為一種低度惡性血管肉瘤。血管外皮瘤和惡性血管外皮瘤已知不是真正源自血管周細胞的腫瘤而被刪除。
（5）其他
新分類增加了骨的平滑肌瘤和脂肪瘤，刪除了骨的神經纖維瘤。在其他病變中刪除了近關節骨囊腫、幹骺端纖維性缺損（非骨化性纖維瘤）、骨化性肌炎、甲狀旁腺功能亢進之棕色瘤、骨內表皮樣囊腫和鉅細胞（修復性）肉芽腫。其中刪除幹骺端纖維性缺損似乎並不合理，這是一種發生於兒童長骨幹骺端的常見病變。新分類中增加了2種病變：
Erdheim-Dhester病和胸壁錯構瘤。Erdheim-Dhester病是一種載脂組織細胞浸潤骨骼和內臟而導致纖維化和骨硬化的罕見組織細胞增生症。胸壁錯構瘤（chest
wall hamartoma）則是一種發生於嬰幼兒肋骨、由主要為軟骨混合動脈瘤性骨囊腫成分的間葉組織所組成的非腫瘤性增生。
3、突出遺傳學分型
新分類中最顯著的特點是將腫瘤組織學分型和遺傳學分型放在同等重要的位置，骨腫瘤有些病種（類型）具有頻發性、非隨機性的遺傳學改變，這些特徵性遺傳學改變對腫瘤的發生、診斷和分類以及預後判斷都有非常重要的意義。然而，目前對另一些骨腫瘤的遺傳學改變尚不夠了解，需進一步深入研究。以下舉例說明。
（1）骨軟骨瘤和繼發性軟骨肉瘤
骨軟骨瘤究竟是發育異常還是真性腫瘤一直有爭議。細胞遺傳學研究證實該腫瘤存在涉及8q22-24.1的異常，此處為EXT1基因位點，從軟骨帽分離出來的DNA用微衛星分析技術檢測到的LDH幾乎都在EXT1位點上；FISH檢測也發現8q24.1位點的丟失；DNA流式細胞術分析證實軟骨帽存在異倍體（DNA指數0.88-1.17）。以上研究結果提示，無論散發性或遺傳性骨軟骨瘤均為真性腫瘤。
生長板軟骨細胞的EXT1基因失活致使IHh/PTHrP和FGF/FGFR信號下調，促使骨軟骨瘤形成。在Rb,TP53、EXT（L）基因參與下導致基因不穩定，表現為LDH發生率高，出現異倍體和非特異性染色體異常，在蛋白水平上，PTHrP和bcl-2表達上調，促使骨軟骨瘤轉變為繼發性低度惡性周圍性軟骨肉瘤。在染色體多倍體化和TP53過度表達共同作用下，最終進展為高度惡性的軟骨肉瘤。
（2）骨肉瘤
大多數骨肉瘤存在複雜的克隆性染色體數目和結構異常、DNA拷貝數獲得、LDH發生率高、分子遺傳學改變和基因產物過度表達。儘管這些遺傳學異常為非特異性，但最常涉及1p21-23、3q26、8121-23、12q13-15和17p11-12等，涉及基因包括MYC、MDM2、CDK4等以及MET、FOS和MYC等過度表達。MYC拷貝數增加、CDK4和MDM2擴增提示骨腫瘤預後不良。
（3）鉅細胞瘤
最常見的染色體異常與端粒有關，其中以11p、13p、14p、15p、19q、20q和21q的端粒最常受到累及。有纖維組織細胞反應的鉅細胞瘤與典型鉅細胞瘤在核型上無區別，表明這些病變是真性鉅細胞瘤而不是纖維黃色瘤。
（4）Ewing肉瘤/原始神經外胚瘤（ES/PENT）
約85％ES/PENT存在頻發性染色體t（11；22）（q24；q12）易位，涉及EWS/FLI1基因融合；約10％-15％病例有t（21；22）（q22；q12），涉及EWS/ERG基因融合；此外還有t（7；22）、t（17；22）和t（2；22）易位，以及inv（22）等異常。這些頻發性、非隨機性染色體易位不但證實ES和PENT是同一種腫瘤，而且可通過檢測是否存在t（11；22）診斷ES/PENT，並與其他小圓細胞惡性腫瘤鑑別。
（5）其他
骨的纖維組織增生性纖維瘤存在非隨機性染色體異常+8和+12，相似於軟組織中韌帶樣瘤。長骨造釉細胞瘤顯示非隨機性染色體數目異常，主要為7、8、12和19染色體的獲得，這些改變也存在於骨纖維結構不良樣造釉細胞瘤。骨纖維結構不良的染色體數目異常常涉及+7和+8，這表明該病變與造釉細胞瘤相關。文獻中曾報道一種“非典型”或“Ewing樣”造釉細胞瘤，結合細胞遺傳學、FISH和RT-PCR檢測證實這種腫瘤存在t（11；22），故應稱為“造釉細胞瘤樣Ewing肉瘤”。朗格漢斯組織細胞增生症（LCH）的遺傳學研究證實存在X染色體失活，提示LCH為克隆性增生的腫瘤性病變。
4、新增與骨和軟組織腫瘤相關的先天性和遺傳性綜合徵
近年來，人們對遺傳基因異常如何影響腫瘤發生的瞭解已取得迅速進展，以下簡要介紹幾種與骨腫瘤相關綜合徵的臨床、組織病理和遺傳學特點。
（1）遺傳性多發性軟骨瘤（hereditary multiple osteochondromas）
本病為常染色體顯性遺傳性疾病，好發於兒童和青少年，男女之比為1.5:1，約62％患者有陽性家族史。臨床上表現為多發性有/無蒂腫塊，大多位於四肢長骨，尤其膝關節周圍。組織學上為典型的骨軟骨瘤，約0.5％-3％發生惡性變，絕大多數惡變為繼發性周圍性軟骨肉瘤。遺傳學上，多發性骨軟骨瘤呈異質性，涉及到EXT基因中的一個發生突變，最常見的2個基因是位於8q24的EXT1和11p11-12的EXT2，在多發性骨軟骨瘤家族中EXT1和EXT2基因突變率分別為44％-66％和27％。此外還發現位於19q的EXT3基因，以及類似於上述基因的EXTL1、EXTL2和EXTLT3新基因突變。
（2）內生性軟骨瘤病（Ollier病和Maffucci綜合徵）
Ollier病是一種以累及骨，尤其是四肢短和長管狀骨的多發性軟骨性腫塊為特徵的發育異常。當同時存在皮膚、軟組織和內臟血管瘤時，稱為Maffucci綜合徵。這兩種病變目前尚未證實存在特殊的遺傳或生化標記物，然而在家族中多個成員受累提示可能為外顯率減少的常染色體顯性遺傳性疾病。Ollier病好發於幼兒，無性別差異，常表現為指趾腫脹。內生性軟骨瘤主要位於四肢管狀骨，但往往以一側肢體為重，有時可累及盆骨和肋骨，約15％-30％患者可發生惡性變，絕大多數為軟骨肉瘤。Maffucci綜合徵好發於嬰幼兒，骨病變與Ollier病無法區別，但惡變率更高，約20％-30％。此外，真皮和皮下組織以及內臟伴有血管瘤，大多數為海綿狀血管瘤，有時為梭形細胞血管瘤，血管成分可惡變為血管肉瘤。分子遺傳學分析顯示，起自Ollier病的軟骨肉瘤的RB1和CDKN2A腫瘤抑制基因染色體條帶上存在LDH以及TP53過度表達。最近還證實，Ollier病中存在編碼甲狀旁腺激素和甲狀旁腺激素釋放蛋白（PTH/PTHrP）PTHR1基因的突變。
（3）McCune-Albringht綜合徵（McCune-Albringhtsyndrome，MAS）
MAS是一種由多骨性纖維性結構不良、咖啡牛奶（café-au-lait）色斑和功能亢進性內分泌病為特徵的散發性疾病，由GNAS1基因突變引起。MAS好發於兒童，女性稍多，常伴有性早熟。MAS除表現為多骨性纖維結構不良外，還可表現多種骨和軟組織腫瘤，包括頭頸部黏液囊腫、單純性骨囊腫和動脈瘤性骨囊腫等。纖維結構不良可惡變為骨肉瘤，偶為軟骨肉瘤、纖維肉瘤和惡性纖維組織細胞瘤。遺傳學上，突變的GNAS1基因位於20q13上。GNAS1（鳥嘌呤核苷酸結合蛋白、2-刺激素活性多肽1）編碼G蛋白2刺激素亞單位（Gsα），GNAS1基因突變可導致GTP.水解為GDP受到干擾，cAMP.活性增加，從而產生一系列病理改變。
（4）其他視網膜母細胞瘤綜合徵（retinoblastomasyndrome）
由位於13q14.1的RB1基因種系突變所致。引起雙側家族性視網膜母細胞瘤，常伴有第二個部位原發性腫瘤的發生，包括骨肉瘤、纖維肉瘤、軟骨肉瘤、Ewing肉瘤和松果體瘤等。Rothmund-Thomson綜合徵由位於8q24.3的RECQL4基因突變，導致各種皮膚異常、骨缺損、幼年性白內障和早老，易發生骨肉瘤和皮膚鱗狀細胞癌等。Wemer綜合徵是由8p11-12的WRN基因突變引起的常染色隱性遺傳性疾病，可發生各種腫瘤性和非腫瘤性疾病，包括骨肉瘤。
