WHO分類中上皮性卵巢腫瘤的新概念

　　病理誤診有多種原因，其中疾病的定義、概念不清是常見的誤診原因之一。2014年新版《女性生殖器官腫瘤WHO分類》中提到了很多新的術語、概念和定義，這些變化代表著目前學術界對婦科腫瘤疾病的新認識。本文謹就上皮性卵巢腫瘤部分的改變進行簡要綜述。
　　1、“交界性腫瘤/不典型增生性腫瘤”
　　交界性腫瘤的原意指腫瘤的形態學及生物學行為介於良性的囊腺瘤與癌之間，但隨著研究的深入，這個概念發生了變化。目前認為只有漿液性交界性腫瘤，相對而言當得起“交界性”的性質，其他類型如粘液性、子宮內膜樣、透明細胞、Brenner等被稱為“交界性”腫瘤的病變，並沒有可靠證據表明它們有“交界性的”生物學行為，即從“交界性→發展為癌→病人死亡”這樣一個連續的過程。因而更多的學者傾向於稱之為“不典型增生性腫瘤”。
　　這類腫瘤的診斷術語在文獻中相當混亂，以最常見的漿液性腫瘤為例，常用的名稱就有3個：漿液性交界性腫瘤（serous border:1px solid #000;"EN-US">SBT）、不典型增生性漿液性腫瘤（atypical proliferative serous tumour，APST）以及低度惡性潛能漿液性腫瘤（serous tumour of low malignant potential，STLMP），M.D.Anderson癌症中心就使用STLMP這個診斷術語。理論上對於漿液性交界性腫瘤，應當使用SBT，而其他類型腫瘤，宜使用“不典型增生性XX腫瘤”，但習慣成自然，本版分類採用了妥協的辦法，即“交界性腫瘤/不典型增生性腫瘤”二者視為同義詞，都可以使用。在本版WHO分類中，很多地方都體現著這種“妥協”精神。
　　2、卵巢粘液性腫瘤的異質性
　　值得注意的是，卵巢粘液性腫瘤（腸型）是一個高度異質性的腫瘤，很多診斷為“粘液性交界性囊腺瘤”的病人很快復發、甚至死亡，究其原因可能在於取材不充分。卵巢粘液性交界性囊腺瘤的取材原則：
　　1） 小於250px的腫瘤，至少平均每25px腫瘤直徑取材1塊；
　　2） 大於250px的腫瘤、有微浸潤或上皮內癌者，至少平均每25px腫瘤直徑取材2塊；
　　3） 尤其注意質地較實的乳頭、附壁結節等，需要追加取材。
　　其實平時遇到的粘液性囊腺瘤，也可參照上述方法取材，因經常遇到“粘液性囊腺瘤，局灶增生”，國內習慣稱為“局灶交界性”的病變，有時甚至可見到局灶上皮內癌的病變。粘液性腫瘤囊壁較薄，可在一個蠟塊中放置2~3塊囊壁組織。
　　3、漿液性交界性腫瘤的“非浸潤性種植”與“浸潤性種植/低級別漿液性癌”
　　漿液性交界性腫瘤可累及腹膜（包括淋巴結），有兩種情況，分別稱為非浸潤性種植和浸潤性種植：
　　1） 非浸潤性種植：病變常侷限於器官表面，分為上皮型與促纖維組織增生型；
　　2） 浸潤性種植：病變常浸潤至深部組織，腫瘤細胞排列為實性小巢、微乳頭、篩狀，且癌巢周圍有較大的空隙。
　　浸潤性種植從組織形態學和生物學行為上，都等同於低級別漿液性癌（low grade serous carcinoma，LGSC），這一點是新分類中最大的變化；漿液性交界性腫瘤的不良預後與該腫瘤發生LGSC有關。
　　在上版分類中，活檢標本侷限、看不到下方組織的腹膜種植病變被診斷為“非浸潤性種植”，新版分類中，只要組織學及細胞學特點符合即可診斷為“浸潤性種植”，不考慮活檢材料的大小。
　　漿液性交界性腫瘤本身與病人預後無關，但發生浸潤性種植（低級別漿液性癌）後，病人預後變差；非浸潤性種植也不影響病人預後，但可能會導致腹腔粘連與復發，有時候需要手術治療。
　　4、漿液性交界性腫瘤的“微浸潤”與“微浸潤性癌”
　　新版分類中，漿液性交界性腫瘤的“微浸潤”與“微浸潤性癌”是兩個性質不同的病變：
　　1） SBT/APST伴微浸潤：指間質中出現具有豐富嗜酸性胞漿的上皮細胞簇，這些細胞類似於交界性腫瘤中乳頭表面的嗜酸性細胞， ER與PR陰性、Ki-67指數低，可能是終末分化或者老化的表現，不影響SBT/APST的預後；
　　2） SBT/APST伴微浸潤性癌：組織與細胞形態與低級別漿液性癌相同，病變的範圍為最大徑小於5mm，其實質為“上皮內”低級別漿液性癌；此時應廣泛取材，除外其他部位有更大範圍的LGSC。
　　5、“微乳頭亞型SBT/非浸潤性LGSC”
　　此類病變為具有獨特組織學特徵的漿液性交界瘤，主要有3種組織學改變：①粗大的纖維軸心上有向周圍呈“太陽射線”狀放射的細長乳頭，其長度大於寬度的5倍以上；②少部分表面乳頭可呈篩狀結構；③少部分病例為捲曲的上皮條索，呈“迷宮狀”結構；④具有上述結構的病變最大徑應≥5mm；⑤具有上述結構的病變，其最大徑小於5mm者，診斷為“具有局灶微乳頭特徵的SBT/APST””
　　6、卵巢“低級別漿液性癌”與“高級別漿液性癌”
　　2003版WHO推薦三級分級系統，即Silverberg分級系統，將腫瘤分成Grade 1(高分化)、Grade 1(高分化)、Grade 1(高分化)。近年來的研究顯示，卵巢漿液性癌主要有兩種類型，其在發生機制、形態學、免疫組化、、分子遺傳學及化療反應等方面均不相同。從而產生了二級分級系統，即低級別漿液性癌（LGSC, low grade serous carcinoma）和高級別漿液性癌（HGSC, high grade serous carcinoma），前者多數通過KRAS和BRAF突變途徑而來，後者往往伴有TP53及P16異常改變。二級分類系統簡單易用、可重複性高，能夠更好地指導臨床治療，因而為2014版WHO所採用。
　　Malpica等提出的二級分類系統的主要指標為核的異型性，次要指標為核分裂數目。
　　【高級別】
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　　細胞核多形性，大小相差超過3倍
　　核分裂數大於12個/10HPF
　　常見壞死和多核瘤鉅細胞
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　　【低級別】
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　　細胞核較均勻一致，僅輕到中度異型性
　　核分裂數<=12個/10HPF
　　無壞死或多核瘤鉅細胞
　　核仁可明顯，可有胞漿內粘液
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　　7、TP53的錯義突變、無義突變及野生型
　　免疫組化p53陽性見於幾乎100％的卵巢高級別漿液性癌，以及75％左右的子宮內膜高級別漿液性癌；還有一部分子宮內膜的低分化子宮內膜樣癌也p53陽性，目前多數醫院把這種類型也當成II型癌對待。
　　1）  p53瀰漫性強陽性（TP53錯義突變）
　　顯微鏡下見幾乎所有的腫瘤細胞核均強陽性。M.D. Anderson的標準是90％以上腫瘤細胞陽性，Crum的書上講的是75％，去年出版的WHO改成了60％細胞陽性；實際工作中，遇到的幾乎都是100％。這種情況是因為TP53基因的一個密碼子發生突變，從而產生了非常穩定的p53蛋白，不易降解，因此免疫組化強陽性，代表著TP53的錯義突變。此時p53免疫組化結果判斷為“陽性”；
　　2）  p53免疫組化“全陰性”（TP53無義突變）
　　TP53基因無義突變，從而產生了被“截短”的p53蛋白，因為被截短的蛋白沒有能夠與p53抗體相結合的抗原決定簇，所以免疫組化是完全的陰性（一定要保證染色系統是正常的，應在同一張切片上加陽性對照組織），這種情況下p53免疫組化也判斷為“陽性”；
　　3）  P53免疫組化“強弱不等的陽性”（TP53野生型）
　　正常組織內也有p53蛋白的表達。正常的p53蛋白降解比較快，所以免疫組化只能顯示出來一部分細胞，結果一部分細胞p53核陽性，一部分弱陽性，還有一部分陰性，這表明TP53基因是“野生型”的，沒有突變，所以p53免疫組化結果應判斷為“陰性”。
　　8、卵巢漿粘液性腫瘤
　　包括漿粘液性囊腺瘤、交界性漿粘液性囊腺瘤及漿粘液性癌整個譜系。
　　交界性漿粘液性腫瘤的定義為既有宮頸內膜型的粘液上皮，又有漿液性上皮，任一種細胞均大於10％比例。這不是一種新發現的腫瘤，而是來自於卵巢（交界性）粘液性囊腺瘤（宮頸內膜型、苗勒氏管型）以及原來的混合性漿液－粘液性腫瘤，區分二者沒有臨床意義，故統稱為漿粘液性腫瘤。約1/3病例同時可見子宮內膜異位病變，表明該腫瘤可能由子宮內膜異位症發展而來。臨床上病人有長期的子宮內膜異位症病史，突然發生血清CA125升高，卵巢手術時往往發現有漿粘液性囊腺瘤或漿粘液性交界性腫瘤，但有的病人只有粘液上皮化生。
　　卵巢交界性漿粘液性腫瘤有獨特的病理組織學特點：①寬大的乳頭；②水腫的乳頭間質；③漿液及粘液混合性上皮；④大量中性粒細胞浸潤。日常會診中，經常見到一些病理醫師把交界性漿粘液性腫瘤誤診為“粘液性癌”。
　　漿粘液性癌是此類腫瘤譜系中惡性的一端，常既有漿液性癌，又有粘液性癌，也可伴有子宮內膜樣癌、透明細胞癌、鱗狀細胞癌等成分。
　　9、具有混合性上皮成分的卵巢癌
　　舊版分類中將次要成分比例超過10％的這類腫瘤歸入混合性上皮性腫瘤。新版分類提及，在這種情況下應該根據主要的細胞類型來進行分類，但也可以在診斷報告中指出次要成分。例如在高級別漿液性癌中觀察到有明確鱗狀分化的子宮內膜樣成分時可以診斷為“高級別漿液性癌具有子宮內膜樣分化”。
　　10、兩個神奇的數字：“5mm”和“10％”
　　病變的長徑是否大於等於5mm，是“微浸潤性漿液性癌”與“浸潤性低級別漿液性癌”分界點，也是粘液性囊腺瘤中“上皮內癌”與“膨脹性（融合性）浸潤性癌”的分界點；同時也是“交界性漿液性腫瘤伴局灶微頭狀特徵”與“非浸潤性低級別漿液性癌”的分界點。原來的專著上採用的是“3mm”長徑或“10mm2”，本版WHO統一到了5mm。
　　10％的病變比例，是漿液性、粘液性、漿粘液性囊腺瘤與交界性腫瘤的分界點，前者小於10％比例，後者大於等於10％比例。
　　11、卵巢的I型癌與II型癌
　　卵巢上皮性癌也有I型癌與II型癌的概念。I型癌指有證據表明從良性、交界性到惡性轉化證據的癌，如子宮內膜樣癌、低級別漿液性癌、粘液性癌和透明細胞癌等，II型癌主要指高級別漿液性癌、癌肉瘤等，此類腫瘤在原位癌階段即為高級別，或難以發現原位癌階段。透明細胞癌在子宮體為II型癌。I型癌與II型癌只是大致的區分，真正的病理診斷應明確癌的組織學類型。
　　12、刪除了移行細胞癌
　　卵巢“移行細胞癌”並不是一個獨立的疾病實體，其大部分為HGSC，小部分為低分化子宮內膜樣癌，充分取材的“移行細胞癌”往往能觀察到典型的HGSC區域。
　　13、卵巢癌的組織學分級
　　1）子宮內膜樣癌：與子宮體的子宮內膜樣癌一樣，根據FIGO標準分為三級：
　　      1級      實性區域 <5％
　　      2級      實性區域  5％-50％
　         3級      實性區域  >50％
　　      細胞核級別高，升一級
　　2）粘液性癌：不分級，但分為3型
　　     非侵襲性（上皮內癌），病變小於等於5mm
　　     侵襲性（膨脹性或融合性）病變大於5mm
　        侵襲性（浸潤型），為促纖維增生性破壞性卵巢間質浸潤，大於5mm，小於等於5mm者仍可稱為“微浸潤性粘液性癌”
　　3）漿液性癌：分為高級別與低級別，標準見前述
　　4）透明細胞癌、未分化癌：本身為高級別，不再分級
　　5）漿粘液性癌：漿液性癌成分根據前述標準分為高級別與低級別
　　6）惡性Brenner瘤：其惡性成分參照尿路上皮癌分級，分為低級別和高級別，但首先要除外其內成分不是高級別漿液性癌或低分化子宮內膜樣癌
　　14、卵巢癌、輸卵管癌及腹膜癌分期標準的變化
　　2014年FIGO更新了卵巢癌、輸卵管癌及腹膜癌分期標準，將三者合而為一，即不再有單獨的輸卵管癌、卵巢癌及腹膜癌的分期標準。 病變僅累及卵巢和/或輸卵管者為I期。病理大夫再也不用擔心被臨床大夫強迫著區分甚麼地方為原發了。目前的理論認為上述三個部位的癌均有可能原發於①輸卵管傘端，尤其是伴有BRCA1/BRCA2突變的病人；②卵巢表面下陷的間皮；卵巢皮質包涵囊腫、卵巢的輸卵管上皮異位；③原發於腹膜（所謂第二苗勒系統）。
　　日常診斷還要不要對三者進行區分？鑑於習慣，可根據以下標準區分：
　　1）如癌組織主體位於卵巢皮質，少部分累及腹膜及輸卵管，可診斷為卵巢癌；
　　2）如果病變主要累及輸卵管，尤其是有BRCA1/2突變者，診斷輸卵管癌;
　　3）如果卵巢無病變、或僅累及卵巢表面、或少量累及卵巢表淺皮質，而大部分病變位於腹膜腔者，診斷考慮為腹膜原發高級別漿液性癌；
　　4）如果卵巢、輸卵管、腹膜等到處都有癌，不能判斷，則診斷盆腹膜腔高級別漿液性癌，原發部位不確定。
　　目前有專家共識認為大多數漿液性腫瘤來源於輸卵管，這還沒有被廣泛採用。
　　在新版女性生殖器官腫瘤分類的上皮性卵巢腫瘤部分，還有很多值得我們思考的內容和細節，限於篇幅，在此不再一一詳述。需要強調的是，我們在病理診斷工作使用新的診斷名稱與標準時應先與臨床醫師充分溝通，以免引起不必要的誤解，導致診治上的偏差。另外，應當認識到WHO分類僅是現階段學術界的認識及基本共識，遠非十全十美，仍有不少瑕疵、妥協和不盡如人意的地方，在臨床實踐工作中，病理醫師還需要參考更多專業書籍並關注文獻中的新進展，不斷以新知識武裝自己的頭腦。