慢性鼻-鼻竇炎的規範化治療

　　慢性鼻-鼻竇炎(chronic rhinosinusitis，CRS)是鼻科臨床的常見多發病，也是長期診療研究所關注的焦點問題，由於病因學和發病機理研究尚不十分清晰，在診斷概念、分型及選擇治療方案等諸多方面國內外多存有爭議。該病已成為影響人們健康問題的主要疾病之一，對患者的生活質量造成嚴重的負面影響，並導致巨大的醫療費用支出，給社會經濟帶來沉重的負擔。因而CRS的規範治療，合理用藥越來越受到重視，只有在規範的藥物治療無效或出現併發症的情況下才考慮手術治療。
　　慢性鼻-鼻竇炎是指鼻腔和鼻竇黏膜的慢性炎症，鼻部症狀持續超過12周，症狀未完全緩解甚至加重。
　　一、病因：
　　CRS的病因主要有：1、解剖結構異常：鼻中隔偏曲、中鼻甲反轉、中鼻甲氣化、鉤突肥大氣化等解剖結構的發育異常造成鼻竇通道的引流障礙。2、細菌感染：病原微生物的入侵。3、細菌生物膜：細菌生物膜(bacterial biofilms)是指細菌在不利於其生長的環境下通過自身產生的胞外多糖被膜多聚物相互粘連形成的細菌群落，黏附於無生命物體或活體表面。99％ 的細菌以生物膜的形式存在，人類的感染疾病，65％涉及細菌生物膜 。生物膜一旦形成，即對抗生素產生極強的抵抗力，並通過間斷性地釋放出浮游菌而導致鼻竇炎的間歇性發作。4、細菌超抗原：抗菌素的不規範使用造成細菌的超抗原性。5、免疫異常：機體的免疫異常造成鼻竇粘膜粘液分泌的異常影響竇內粘膜纖毛運動的障礙。6、上頜骨、篩骨的骨炎等致病因素。
　　二、鼻竇炎病理生理：
　　2.1、人體的粘液纖毛清除系統主要分佈在：1、傳導性氣道：鼻腔後2/3、鼻竇、鼻咽、氣管、支氣管、細支氣管的粘膜。2、中耳咽鼓管的粘膜
　　2.2、粘液纖毛清除系統的組成：粘液纖毛清除系統主要由杯狀細胞、漿液腺細胞及纖毛細胞組成，杯狀細胞及漿液腺細胞―形成粘液毯。每天生成1-2升粘液，按比1:3的厚度比分別形成粘液層和漿液層：粘液層（厚2μm）：內含IgA、溶解酵素、白蛋白等，具免疫殺菌作用，覆蓋纖毛上皮遊離面，潤滑、保護上皮。漿液層（厚6μm）：提供纖毛有效擺動空間，內含最小化糖蛋白，保證液體流動性。纖毛細胞――運輸粘液毯
　　2.3、 粘液毯的作用：主要有運輸、屏障、免疫、溼潤等四大功能。
　　1、運輸――通過一定的頻率被轉運和清除，不利於病原菌的生長與繁殖，防止了感染的發生；
　　2、屏障――防止上皮脫水、離子失衡、毒性物質穿透；
　　3、免疫――具有分泌型免疫球蛋白A、補體系統、干擾素、溶菌酶等免疫活性物質，對各種抗原起免疫作用；
　　4、  溼潤――使粘膜經常保持溼潤，對吸入氣體起到加溫、溼化的作用。
　　2.4纖毛細胞運輸粘液毯的功能：纖毛頂端觸及粘液層，每秒16次協調一致（方向、頻率）的擺動，平均清除速率為6mm/min，每20分鐘更新一次粘液毯。鼻腔鼻竇粘液纖毛清除方向：鼻竇：朝竇口方向，鼻腔：朝咽部方向。咳出或嚥下被清除的粘液毯。
　　2.5鼻竇炎的病理生理與3個因素有關：1、竇口通暢程度；2、纖毛功能；3、黏液分泌功能。任何單個或多個因素髮生改變都將導致鼻竇炎發生 。
　　1、竇口不通暢妨礙鼻竇引流，使鼻竇分泌的黏液滯留於竇腔，成為細菌生長的最好載體。鼻竇內感染進一步加重，鼻竇黏膜持續性腫脹反過來加劇了鼻竇口阻塞。
　　2、鼻竇內分泌物滯留、黏膜腫脹和低氧張力損傷了黏液纖毛的清除功能。纖毛功能障礙主要表現為纖毛擺動力量減弱、頻率減慢，最常見原因是黏膜感染或炎症對纖毛的直接損害。
　　3、黏液成分異常也影響纖毛擺動的力量和頻率，黏液成分異常也是黏膜感染或炎症的直接結果。
　　4、嗜酸粒細胞炎症引起的組織水腫導致鼻竇口阻塞，上皮損傷導致黏液纖毛清除功能受損，使分泌物瀦留，為細菌定植創造了適宜的環境，從而繼發細菌感染或使原有的感染經久不愈 。細菌存在於鼻腔鼻竇局部病理生理的惡性循環中，因此，消滅和驅除細菌是鼻竇炎治療的重要一環。
　　鼻腔鼻竇炎症反應的結果：導致鼻腔鼻竇的通氣和引流障礙、粘液纖毛清除功能破壞和病原微生物的侵入，由於病原微生物的入侵更加重了通氣和引流障礙，進一步破壞粘液纖毛清除功能，如此形成了惡性循環。可導致竇口鼻道複合體阻塞，當竇口阻塞後常易合併病原微生物感染，同時粘液纖毛清除功能發生病理性改變，如此造成竇腔內環境異常，表現為：竇內氧張力下降，造成竇腔內低氧環境；分泌物瀦留；分泌物性狀改變，PH值改變，蛋白質和葡萄糖水平增高，粘稠度上升。
　　三、慢性鼻-鼻竇炎規範化治療的原則：
　　1、消除病原微生物：恢復通氣和引流；2、恢復受損的粘液纖毛清除系統結構與功能：粘液排出順暢；3、恢復分泌物流變學與恢復正常的粘膜性質的病理學變化：恢復表面酸鹼度。
　　四、慢性鼻-鼻竇炎的規範化治療的措施：
　　CRS的規範化治療包括：1、抗菌治療；2、抗炎治療；3、恢復粘液纖毛清除系統的治療；4、抗變態反應治療；5、減充血劑；6、中草藥7、鼻腔盥洗。
　　4.1、 慢性鼻-鼻竇炎的抗菌治療： 細菌生物膜致病可能的機制包括生物膜本身和間斷釋放浮游菌。就生物膜生活循環而言，一方面細菌有上述原因導致耐藥，另一方面間斷釋放的細菌不斷作用，產生黏膜持續炎症，因此，抗炎顯得尤為重要，同時，還要選擇能夠穿透生物膜的抗生素，同時消滅生物膜內的細菌和浮游菌，這就是使用抗生素的依據之一。
　　抗生素在CRS治療中的地位：對CRS的治療應包括藥物治療和手術治療，藥物治療是CRS的治療基礎，治療核心是消除黏膜炎症，恢復纖毛功能。CRS的病因目前還未完全闡明，細菌在CRS中的直接致病作用亦證據不足，相對於急性鼻竇炎來說，抗生素對CRS的療效很難判定，但 臨床實踐中，抗生素治療仍然是治療的主要措施之一。
　　大環內酯類：常用品種有紅黴素、羅紅黴素、克拉黴素、阿奇黴素等。對革蘭陽性菌抗菌作用強，與青黴素無交叉耐藥性，主要用於對青黴素耐藥的革蘭陽性菌(尤其是金黃色葡萄球菌)感染。
　　4.2、 慢性鼻-鼻竇炎的抗炎治療： 近年來有學者報道長期小劑量應用大環內酯類抗生素有助於控制CRS，並確定其作用機制為免疫調節作用，而不是傳統的抑菌機制 。也有研究發現此類抗生素可抑制鼻竇內細菌生物膜的形成，使細菌的感染性得到控制，因此，既往應用抗生素的部分觀念受到了新的挑戰。
　　抗生素的抗炎作用：前瞻性隨機對照研究表明，長期口服大環內酯類抗生素(14元環)對CRS症狀和體徵的改善與鼻內鏡手術療效相似。而且，隨著用藥時間的延長(>12周)療效增加，這可能與大環內酯類藥物的抗炎作用有關，而非單純的抗菌作用。
　　動物實驗中大環內酯類可以增加纖毛輸送，減少杯狀細胞分泌和加速中性粒細胞凋亡，從而減少慢性炎性反應。長時程應用大環內酯類藥物可以降低未被清除的慢性細菌集落對組織的致病力和損傷力 。
　　目前認為，CRS是一種慢性炎性反應過程，其主要致病因素雖然不是細菌感染，但已明確治療的靶點應該是抗炎，但也有文獻證實CRS中細菌普遍存在。目前大量臨床研究證實，長期、小劑量的服用大環內酯類抗生素對手術和糖皮質激素治療無效的難治性鼻竇炎患者有顯著療效。
　　在選擇大環內酯類抗生素中應該遵循以下原則：口服生物利用度與蛋白結合率適中(不宜太高也不宜太低)，半衰期適中(不能太長也不宜太短)，分佈部位的選擇，以及不良反應的大小。為此在選擇藥物時的順序應該是：克拉黴素、羅紅黴素。
　　克拉黴素：成人每日250 mg，兒童每日7.5 mg／kg，1次服用。
　　羅紅黴素：成人劑量每日150 mg，兒童每日2.5～5 mg／kg，1次服用。
　　大多數治療策略為用藥3～6個月後停藥，觀察病情變化。
　　近些年來鼻腔局部應用糖皮質激素治療CRS或變應性鼻炎已成為一線主要藥物，歐洲地區較長期循證醫學的臨床調查曾認定沒有明顯毒副作用。這類藥物對鼻腔鼻竇黏膜的先天免疫功能以及局部的影響是複雜的，國內也有關於黏膜損傷的報道，引起了使用該類藥物在時間、療程和安全性方面的疑慮。
　　4.3、慢性鼻-鼻竇炎恢復粘液纖毛清除系統的治療：粘液纖毛清除系統正常工作的條件：三個組成部分結構的完整性及正常的相互關係：1、正常的PH值和適宜的粘滯度是保證對異物的吸附和屏蔽的關鍵；2、纖毛正常活性及有效擺動是保證粘液毯的及時更新的前提；3、維持粘液毯正常比例是提供纖毛有效擺動的空間。
　　黏液促排劑的使用是恢復粘液纖毛清除系統的關鍵，臨床常用的黏液促排劑有：標準桃金娘油，氨溴素等。
　　4.4 、慢性鼻-鼻竇炎抗變態反應治療：以變態反應為主的非感染性及慢性鼻-鼻竇炎的治療主要是採用抗變態反應藥物，配合免疫治療等療法。其中鼻內激素因其良好的抗炎、抗過敏作用和較低的副作用，在國內外都已經普遍作為治療這類鼻-鼻竇炎的主要藥物，主要藥物有：酮替芬、開瑞坦、輔舒良、雷諾考特、內舒拿等，其中內舒拿提供了四歲一下兒童使用的臨床資料，在醫生的指導下可以安全連續使用3-6個月以上。
　　4.5 、慢性鼻-鼻竇炎的中藥治療：歐盟標準中並無中藥治療，但長期臨床實踐中發現，慢性鼻鼻竇炎病人在治療過程中使用中藥對粘液的促排有一定的療效。常用的藥物有：鼻竇炎口服液、鼻淵舒口服液、通竅鼻炎顆粒等。
　　4.6 、慢性鼻-鼻竇炎的鼻腔盥洗治療：生理鹽水或高滲鹽水沖洗作為一種安全、簡單、有效的輔助治療方法，在治療過程中值得推崇。它具有清除鼻腔分泌物、改善通氣、保護黏膜等多重功效，對小兒、老人、孕婦等尤為適用，對於較輕的鼻腔疾病單獨使用生理鹽水或高滲鹽水鼻腔沖洗即可達到治療目的。市場上有生理海水購買。
　　4.7、慢性鼻-鼻竇炎的手術治療：並不是治療慢性鼻-鼻竇炎的主要或是首選方法，手術本身並不能去除炎症，而是為炎症的消退創造有利條件，手術的內容主要是矯正影響鼻腔、鼻竇通氣引流障礙的異常結構，去除不可逆的病變組織，清除鼻竇腔內的致病微生物及其代謝產物，術前、術後也應配合規範的藥物治療。手術通常在鼻內鏡下進行，術中儘量不破壞正常結構、保留可恢復的黏膜及其功能，從而以較小的創傷來爭取理想的療效。鼻竇炎需要手術治療的主要適應證是：1、鼻中隔偏曲明顯，需要矯正時，應當行鼻中隔矯正手術，可以考慮同時行鼻竇功能性內窺鏡手術；2、鼻腔有息肉，妨礙鼻腔與鼻竇的引流不通暢，應當行鼻腔息肉摘除手術，亦可以考慮同時行鼻竇功能性內窺鏡手術；3、鼻竇有息肉或較大囊腫，不利於炎症的儘早消退，應當手術清除鼻竇病變；4、在CT片上，鼻竇解剖異常，鼻竇的引流受阻，病程較長，症狀明顯，保守治療效果差，應當手術治療；5、慢性鼻竇炎，竇腔內黏膜有軟組織密度影象（可能是黏膜肥厚、鼻竇息肉），可以考慮手術；6、慢性鼻竇炎，患者強烈要求手術治療，有可能取得更快的效果，可以考慮手術治療。但小兒與未成年人，一般不宜手術治療，或可考慮進行功能性內窺鏡手術。