抗Hu抗體和副腫瘤綜合徵之間有甚麼關係？

　　抗Hu抗體的臨床意義
　　抗Hu抗體是一種抗神經元細胞核的自身抗體， Hu抗體檢測對於診斷神經系統副腫瘤綜合徵（paraneoplastic neurologival syndrome，PNS）具有一定臨床意義，特別對於診斷小細胞肺癌合併副腫瘤綜合徵具有較高的特異性和敏感性[1]。目前國內神經科開展該抗體檢測並應用於臨床診斷者較少，北京協和醫院神經科神經病理實驗室在國內較早引進了應用免疫熒光和蛋白免疫印跡法檢驗抗Hu抗體的實驗方法，是目前北京地區和國內進行抗Hu抗體檢測的主要實驗室之一。以下介紹抗Hu抗體檢驗方法，分析抗Hu抗體的臨床意義。
　　一、資料和方法
　　1、抗體檢測對象：對送檢至北京協和醫院神經科神經病理實驗室的1500餘例各種神經系統疾病患者的靜脈血和腦脊液標本進行檢測（檢驗項目開放，由臨床醫生確定抗體檢測指徵）。
　　2、抗體檢測實驗方法：採用間接免疫熒光法和蛋白免疫印跡法。間接免疫熒光法採用歐蒙實驗免疫製品公司（德國）的抗Hu抗體檢驗試劑盒
　　3、抗Hu抗體陽性患者的臨床回顧和分析：
　　對抗Hu抗體陽性的我院住院患者的臨床資料進行回顧性分析，包括主要臨床表現類型，最終的確診情況和相關腫瘤等。神經系統副腫瘤綜合徵的診斷標準：參照Graus等神經系統副腫瘤綜合徵的確診標準，具備以下二項中任何一項者可確診神經系統副腫瘤綜合徵：
　　1）臨床表現為經典的臨床綜合徵（包括亞急性小腦變性、邊緣性腦炎、亞急性感覺神經元病、Lambert-Eaton綜合徵），且抗Hu抗體陽性，不論是否發現惡性腫瘤。
　　2）臨床表現不符合經典的臨床綜合徵，抗Hu抗體陽性，且發現惡性腫瘤。
　　二、結果
　　1、抗Hu抗體檢測結果： 共有27例患者血清和（或）腦脊液抗Hu抗體為陽性，其中26例檢測血清抗Hu抗體，陽性25例；12例檢測腦脊液抗Hu抗體，陽性8例。
　　2、主要臨床表現和相關腫瘤：
　　27名患者中男性15名，女性12名；年齡26～76歲。神經系統表現包括：感覺性神經病或感覺神經元神經病9例，感覺和運動性神經病5例，其中2例類似吉蘭巴雷綜合徵；肌萎縮側索硬化綜合徵2例；亞急性小腦變性3例（其中2例合併周圍神經病）；腦幹腦炎1例；抗利尿激素分泌不當綜合徵引起的腦病4例；Lambert-Eaton綜合徵1例，滑車神經麻痺1例，多發性肌炎1例，系統性紅斑狼瘡（SLE）合併神經肌肉病1例，腦梗塞1例。
　　腫瘤情況：其中20例（74.1％）患有腫瘤包括：肺癌17例，其中小細胞肺癌9例，肺低分化腺癌1例，其他7例肺癌病理類型不詳；胃癌2例；不明性質腹部腫瘤1例。20例腫瘤患者中8例為神經系統症狀出現前診斷腫瘤，12例為神經系統症狀出現後發現診斷腫瘤，其中1例為隨診1年後診斷肺癌。7例患者經全面檢查在未發現惡性腫瘤，其中1例以吉蘭-巴雷綜合徵入院，迅速進展，因呼吸衰竭和消化道出血死亡，未行屍檢；4例 隨訪2個月～2年，未發生惡性腫瘤； 1例患者拒絕全面檢查，於3個月後死於全身功能衰竭；1例失訪。
　　3、抗HU抗體的陽性預測值：根據Graus等神經系統副腫瘤綜合徵的診斷標準，27例中22例可確診神經系統副腫瘤綜合徵或者發現相關的腫瘤，確診的22例中包括2例未發現原發腫瘤者，符合Graus等神經系統副腫瘤綜合徵的診斷標準第1項，其他20例發現腫瘤。抗HU抗體的陽性預測值為81.5％（22/27）。
　　二、討論
　　抗Hu抗體是一種多克隆IgG抗體，其靶抗原是神經元細胞核中一種分子量為38kD的蛋白，該蛋白屬於RNA結合蛋白，在mRNA編碼蛋白質中起重要作用 。由於該蛋白在小腦蒲肯野細胞和後根神經節的感覺神經元中表達水平較高，致使這部位更容易受到抗Hu抗體作用。某些腫瘤細胞，特別是小細胞肺癌也有表達該蛋白，因此可以誘導機體的產生具有自身抗體性質的抗Hu抗體，並介導自身免疫性的神經系統損害。
　　抗Hu抗體與某些PNS的發生有密切關係。PNS的中樞神經系統和周圍神經系統均可受累，病變可以多系統或瀰漫分佈，也可以具有一定選擇性，某些臨床類型相對常見或者具有特徵性，例如亞急性小腦變性、邊緣性腦炎、亞急性感覺神經元病、Lambert-Eaton綜合徵和皮肌炎等，這些臨床類型被Graus等列為經典的PNS。關於Hu抗體陽性的PNS ，Sillevis Smitt P等報道了73例，其臨床類型包括感覺神經病（55 ％）、小腦變性（22 ％）、邊緣性腦炎（15 ％）和腦幹腦炎（16 ％），23％伴有自主神經功能障礙如胃腸動力障礙（14％）；85％發現腫瘤，77％為肺癌。本組病例以感覺神經元病和小腦變性常見，也有Lambert-Eaton綜合徵和肌萎縮側索硬化等少見類型。本組尚包括4例SIADH，因嚴重低鈉繼發腦病，SIADH雖然屬於副腫瘤綜合徵，但其繼發的腦病並非免疫介導；另有１例急性腦梗死，臨床表現不屬於PNS，抗Hu抗體陽性為偶然發現，後雖診斷肺癌，但考慮抗Hu抗體與腦梗死無直接關係。
　　抗Hu抗體檢測對診斷PNS及其相關腫瘤具有較高的特異性（95％～100％）和敏感性（80％以上）。我們的研究顯示：抗Hu抗體陽性預測值為81.5％，其診斷意義似乎不及以往的研究報道。原因可能有兩方面：其一、我們對部分患者的隨訪時間不足，尚不能排除腫瘤的可能性；其二、 PNS屬於少見病，但部分臨床醫生將Hu抗體作為篩查實驗，擴大了檢查指徵和範圍，可能造成假陽性例數相對增多，也就降低了陽性預測值。但另一方面，我們的研究是對日常臨床檢驗的回顧分析，反映了臨床實際受檢人群的患病情況，因此對於國內神經科醫生，我們的結果具有主要的參考意義。根據目前普遍採用的Graus診斷標準，如果臨床表現為經典的臨床綜合徵，只要抗Hu抗體陽性，即可以確診PNS，而不依賴於是否找到腫瘤。如果尚未發現腫瘤，應進行全面的腫瘤篩查，特別應警惕肺癌的可能；如果全面檢查仍未發現腫瘤，則有必要長期隨訪和定期複查。在抗Hu抗體陽性的副腫瘤綜合徵患者，85％的潛在腫瘤為小細胞肺癌。PNS可先於腫瘤數年出現，Molinuevo等報道1例亞急性感覺神經元病患者抗Hu抗體陽性，隨訪3年後方發現小細胞肺癌。本組中有2例確診為胃腺癌，腺癌細胞也表達Hu抗原，有報道[7] 抗Hu抗體陽性的乳腺癌患者合併PNS。考慮到抗Hu抗體對診斷小細胞肺癌具有很高的特異性，仍應警惕合併肺癌可能，例如Auf G等報道[7] 1例抗Hu抗體陽性的PNS患者，伴有乾燥綜合徵和乳腺癌，隨訪3年後又發現小細胞肺癌。因此對於本組2例胃癌患者，是否將Hu抗體陽性歸因於胃癌，尚有待更長時間的隨訪驗證。
　　抗Hu抗體陽性極少見於風溼免疫性疾病。Benyahia B等報道[9]173例患有自身免疫性疾病的患者（包括71例乾燥綜合徵和102例SLE）中只有1例SLE患者抗Hu抗體陽性，陽性率為0.6％，對該例隨訪5年未發現腫瘤，因此Benyahia B等審慎地認為抗Hu抗體陽性可見於自身免疫性疾病。其實，Benyahia B等的報道恰恰可以說明抗Hu抗體具有很高的特異性，因為根據其結果推算：在與SLE等風溼免疫性疾病的鑑別中，Hu抗體陽性對PNS的特異性（真陰性率）為99.4％。本組病例中包括多發性肌炎和SLE各1例，雖然臨床未發現惡性腫瘤，但有必要繼續隨訪；同時也需要商榷的是：對於這2例風溼免疫病診斷比較明確的青年患者（分別為26歲和30歲），臨床醫生建議進行抗Hu抗體檢查，是否屬於擴大了檢查的適用範圍。如前所述，超指徵檢查、甚至濫用實驗室檢查可能會降低陽性預測值。
　　總之，抗Hu抗體對PNS和相關腫瘤的診斷具有重要意義。經典的臨床綜合徵結合Hu抗體陽性可以確診PNS，而不一定依賴於是否發現腫瘤。對於抗Hu抗體陽性而全面檢查未見腫瘤的患者，有必要密切隨診和複查。