ACEI和ARB的心血管保護作用是甚麼？

　　作為全球最大的一項探討心血管保護的國際多中心臨床研究，ONTARGET研究被《新英格蘭醫學雜誌》稱為“非劣效臨床研究的典範”。 既往眾多臨床研究已經證明了ACEI在高危人群的治療中降低心血管事件的獲益，而對同樣作用於RAAS的ARB，也有研究證明其在心衰和心梗後左室功能不全患者中的獲益，但其在心血管保護方面是否和ACEI一樣有益？對於不能耐受ACEI的患者，ARB的療效和耐受性如何？這些備受關注的問題在ONRARGET研究中首次取得證據。
　　一、ONTARGET研究方法與結果簡介
　　ONTARGET研究是一項大規模、多國、多中心、隨機、雙盲、平行、對照試驗，共有40個國家的733箇中心參加，納入了31546例患者（大於55歲，冠心病或糖尿病合併其他危險因素，無心衰證據者）。隨機給予雷米普利（10mg/d）、替米沙坦（80mg/d）或二者聯用，平均隨訪56個月，比較三種治療方案的療效和安全性。
　　同時，對於初始入組時不能耐受ACEI的患者，進入亞研究TRANSCEND，隨機給予替米沙坦（80mg/d）和安慰劑對照，比較替米沙坦對不能耐受ACEI的病人是否從替米沙坦80mg/d的治療中獲益以及耐受性問題。
　　主要終點是由心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、因充血性心衰而住院組成的複合心血管終點。次要終點是新診斷充血性心衰、心血管血運重建術、新發糖尿病、認知能力下降、痴呆、新發心房顫動和腎病。
　　ONTARGET研究結果表明，替米沙坦在減少心血管死亡、心肌梗死、腦卒中和心衰住院方面的作用不劣於雷米普利。替米沙坦組患者上述心血管事件發生率為16.7％，而雷米普利組為16.5％，相對危險是1.01，95％可信區間為0.94-1.09。同時，替米沙坦表現出比雷米普利更好的耐受性，雷米普利治療組有360例患者（4.2％）因咳嗽而停止治療，而替米沙坦組為93例（1.1％）。雷米普利組有25例患者（0.3％）因血管神經性水腫停止治療，而替米沙坦組為10例（0.1％）。兩藥聯合應用並不優於雷米普利單藥治療，在聯合治療組，上述心血管事件發生率為16.3％，和雷米普利組相比，相對危險是0.99，95％可信區間為0.92-1.07。且兩藥聯用增加了不良事件如低血壓、暈厥和腎功能不全的發生率。
　　TRANSCEND研究結果表明，對不能耐受ACEI的患者，替米沙坦在減少心血管死亡、心肌梗死、腦卒中和心衰住院方面的作用和安慰劑沒有顯著差異。替米沙坦組患者上述心血管事件發生率為15.7％，而安慰劑組為17％（p=0.216）。對ACEI不能耐受的患者對ARB的耐受性良好，最常見的不良反應為低血壓，發生率僅0.98％，安慰劑組為0.54％。
　　二、研究解讀與臨床價值評析
　　1、ACEI和ARB保護血管內皮作用機制的異同
　　通過作用於RAAS通路的不同位點來阻斷RAAS的激活，理論上，ACEI和ARB產生的效果應該是相近的，但臨床應用中的確觀察到了這兩類藥物在療效和不良反應上的不同。有越來越多的機制被用來解釋這些不同：
　　1）ARB只能阻斷AT1R，ACEI由於減少了AngII的生成，能同時減弱AngII和AT1R及AT2R的結合，但AT2R的生理機制目前並不清楚；
　　2）ACEI抑制ACE的同時激活了ACE2-Ang-（1-7）-Mas軸，能促進AngI生成Ang-（1-7），後者具有舒血管功能，而ARB此方面作用較弱；
　　3）ACEI抑制緩激肽及其他參與炎症反應的肽類物質的分解，炎症介質積聚刺激肺部的感受器引起咳嗽，這解釋了ARB耐受性優於ACEI的原因。
　　2、ARB=ACEI + NO cough？
　　從ONTARGET的研究結果來看，ARB獲益不差於ACEI，並有更好的耐受性，是不是表明ARB已經挑戰了ACEI的臨床地位？我們回顧一下ARB的早期研究，ELITE1、ELITE2和OPTIMAAL研究都未能證明氯沙坦和卡託普利對比研究結果是非劣效性，後來ARB（纈沙坦、坎地沙坦、氯沙坦）和安慰劑對照的臨床試驗也沒有得到特別有利於ARB的證據。那麼我們怎麼看待ONTARGET的結果呢？替米沙坦作為一種新型ARB，除了有很長的半衰期外，還有一個獨一無二的特性――過氧化物酶增殖活化受體γ（PPAR-γ）的部分激動劑作用，這使其能夠通過一氧化氮合成酶（eNOS）、氧化應激、Rho激酶等多個途徑保護血管內皮功能。這也許可以部分解釋替米沙坦減少心血管事件的長期獲益。也就是說，ONTARGET的研究並不能推廣到所有ARB，只表明替米沙坦對於雷米普利的非劣效性效應。
　　3、ACEI+ARB有無額外獲益？
　　ONTARGET研究中最讓研究者意外的就是聯合用藥不比任一單藥使用獲益更多，並增加了低血壓、暈厥、高鉀血癥和腎臟方面的不良反應。我們知道ACEI、ARB的血管保護作用部分受益於其降壓作用，聯合用藥組確實比雷米普利組降壓效果更強，沒有額外獲益是很難理解的。ONTARGET研究者給出的解釋是：
　　1）ONTARGET研究入組的患者之前使用其他藥物的“成功”治療降低了足量、雙重RAS阻斷的臨床價值；
　　2）兩藥聯用可能產生一些有害作用而抵消了兩者聯用的益處。加拿大高血壓教育計劃（CHEP）在無心衰和腎臟疾病的患者中不推薦聯合用藥。需要指出的是，有證據表明在嚴重心衰和腎臟疾病的患者中兩藥聯用獲益更大，目前臨床上在保護腎臟治療方面，常將兩藥配伍使用，能進一步降低蛋白尿、延緩腎臟疾病的進展。
　　4、對ACEI不能耐受的患者，ARB是否優於安慰劑？
　　在TRANSCEND研究中，對不能耐受ACEI的患者，替米沙坦和安慰劑相比，沒有顯著獲益，但耐受性良好。這個結論與ONTARGET不符，有幾個可能的原因造成了結果的偏差：
　　1）隨訪時間過短，中位數為2.5年；
　　2）與其他臨床試驗相比，TRANSCEND研究的事件發生率偏低；
　　3）以往的研究表明，在ACEI或ARB一段時間的給藥後，會遺留數月到數年的後效應，TRANSCEND研究安慰劑組的病人都接受過ACEI的預處理，且隨訪時間過短，後效應可能對安慰劑組的結果影響很大。因此，不能只依據TRANSCEND研究來說替米沙坦比起安慰劑來無心血管保護作用。
　　總之，ONTARGET/TRANSCEND研究表明對於心血管高危患者， ARB替米沙坦與ACEI雷米普利在減少心血管死亡、心肌梗死、腦卒中和充血性心衰方面作用相當，並且耐受性更好。對其他ARB，沒有類似證據。由於ACEI在這方面應用上具有更多臨床證據，應用更為廣泛，我們建議對此類患者，應首選ACEI，對於不能耐受ACEI的患者，可考慮使用ARB如替米沙坦來替代ACEI。