多囊卵巢綜合徵的診斷與如何治療？

　　摘要
　　多囊卵巢綜合徵是一種常見疾病，根據定義影響著6-25％的育齡婦女。在過去的30年裡，通過不斷的研究，對它的認識也從最開始的相對未知日益認識到它是一種常見的內科疾病。該病影響多個系統，需要從綜合醫療保健的角度進行有效的治療。它帶來的代謝紊亂和相關的併發症包括胰島素抵抗、糖尿病、高脂血症、高血壓、脂肪肝、代謝綜合徵和睡眠呼吸暫停。生育併發症包括月經稀發/閉經、生育能力低下、子宮內膜增生和癌症。相關的心理問題包括抑鬱症和飲食失調。此外，美容方面的問題包括：多毛，雄激素性脫髮和痤瘡。本次綜述圍繞“我的多囊卵巢綜合徵”及其涉及的多系統問題進行探討，並對這種疾病的生殖、美容和代謝併發症進行評估和治療。
　　引言
　　在過去的25年，從相對未知的醫學領域得出了多囊卵巢綜合徵的診斷。自上世紀80年代末，研究著重於試圖揭示這個常見卻又複雜的綜合徵。在那段時間裡，特別是在過去十年中，不滿足診斷標準的一些疾病狀態引起了醫生和患者的關注。結果有更多的婦女得到了適當的診斷，並且評估了有效治療方面的證據。本文提供有關多囊卵巢綜合徵診療方面的進展。此討論圍繞“我的多囊卵巢綜合徵”進行組織，以強調管理這種疾病需處理的多個不同的問題。
　　診斷
　　目前對於多囊卵巢綜合徵的診斷存在幾種標準，雖然各種診斷標準不同，但均依賴於三個主要條件的組合來作出診斷：排卵功能障礙，雄激素過多症（臨床或生物化學），和卵巢的形態。美國國立衛生研究院（NIH）[2]和雄激素過多協會[3]強調雄激素過多在診斷中的重要性，並指出，這可有助於識別代謝併發症風險更大的表型。與此相反，鹿特丹定義中包括一種不表現雄激素過多的表型：即無排卵及多囊性卵巢的形態，但沒有多毛症。[4]因為多囊卵巢綜合徵這個名字側重於症狀相對輕微的表型，且與綜合徵中所佔分量不一致，最近美國國立衛生研究院研討會呼籲對多囊卵巢綜合徵進行更名。
　　診斷時需考慮幾個細微差別：
　　●多囊性卵巢的形態，依鹿特丹標準的定義，要求經陰道超聲下每側卵巢存在12個或以上直徑2-9毫米卵泡，和/或在沒有
　　的優勢卵泡存在的情況下，卵巢體積增大（> 10毫升）
　　●正常女性和多囊性卵巢綜合徵患者睪酮的測量往往不準確，並且“高雄激素血癥”的定義通常模糊。
　　●排卵功能障礙通常會導致月經稀發或閉經，但很多排卵不規則的女性有
　　“規律”月經。因此，規律的月經史不排除多囊卵巢綜合徵。
　　●新的診斷工具可能會有一定的前景。抗苗勒管激素（由竇狀卵泡產生，多囊性卵巢中存在許多竇狀卵泡）結合促黃體生成激素水平對於診斷多囊卵巢綜合徵具有較高的敏感性和特異性。
　　發病機制
　　多囊卵巢綜合徵的發病機制尚不清楚，最近的綜述對其潛在的病因進行了探索。[7]遺傳和生活方式等因素共同促進多囊卵巢綜合徵表型的發展。有研究已評估了潛在的病因，包括不正常的促性腺激素分泌、胰島素抵抗、卵巢因素。
　　評價
　　具有多囊卵巢綜合徵典型症狀和體徵的婦女幾乎均患有多囊卵巢綜合徵。[8]慢性無排卵和高雄激素血癥的其他原因相對少見，而多囊卵巢綜合徵的診斷可以通過仔細詢問病史並結合有針對性的實驗室檢查得出。
　　多囊卵巢綜合徵的一個主要特點是症狀的病程。症狀通常是慢性的，開始於青春期並隨著時間逐漸的進展。某些事件可以引起症狀發展的非典型模式。舉例來說，體重的增加會加劇不排卵及多毛症，超重和肥胖的多囊卵巢綜合徵患者體重減輕後會增加排卵的次數。長期服用激素類避孕藥可以預防雄激素過多症，停止口服避孕藥（OCPs）後，症狀可能發展。
　　即使在典型的病程中，也需考慮稀發排卵/無排卵和高雄激素血癥的其他原因。需排除高催乳素血癥和甲狀腺功能異常，因為這兩種疾病可引起排卵障礙（儘管多毛症在這些疾病種很少見）。稀發排卵/無排卵和多毛症的兩個重要而不常見的原因包括非經典先天性腎上腺皮質增生症和庫欣綜合徵。非經典腎上腺皮質增生症在雄激素過多症的女性中佔不到5％，[9]可以通過晨間17－羥孕酮／dl進行排除。庫欣綜合徵可能存在於大於5.8％的伴有多囊卵巢綜合徵症狀的女性中。[10]很難做出這些疾病的診斷，一部分原因是因為疾病呈陣發性或很輕微。通常需要多種檢測方法並且重複測量才能診斷。
　　下丘腦性閉經是另一種在評估多囊卵巢綜合徵症狀時需考慮的情況。兩者均可出現閉經和一定程度的多毛症。下丘腦性閉經時，促性腺激素釋放激素的分泌抑制中樞神經系統導致低水平的促卵泡激素、促黃體激素和雌激素。這與多囊卵巢綜合徵相反，在多囊卵巢綜合徵中這些激素均未被抑制。實驗室檢測可顯示這兩者的差異。然而，這兩種情況都常使用OCP，在使用激素情況下區別這兩種疾病的診斷具有挑戰性。在這兩種情況下，OCP的使用可導致低促性腺激素及雌激素水平。提示下丘腦性閉經的線索包括過度運動、生活壓力或飲食失調的病史。
　　管理
　　多囊卵巢綜合徵是一種異質性綜合徵，其中一個關鍵的挑戰是支持病人進行自我管理達到降低其發病率。在以前的書本章節中，我們介紹了記憶“我的多囊卵巢綜合徵”的方式來組織多囊卵巢綜合徵女性的多系統管理。[1]各要素如表3所示，以下將對每個要素進行描述。
　　代謝（Metabolic－裡的M）
　　診斷多囊卵巢綜合徵的一個重要原因是對受疾病影響的女性採取早期預防和治療措施。多種代謝問題已得到確認，其中包括早期糖尿病、肥胖、高血壓、血脂異常和脂肪肝。
　　總結了發生這些併發症的危險性的多項研究結果。代謝篩查包括：
　　●口服葡萄糖耐量試驗。該檢測對於有其他糖尿病危險因素或體重指數>30的女性尤其重要。然而，一些研究顯示，伴有糖尿病前期或糖尿病的多囊卵巢綜合徵婦女佔很大比例，並且沒有其他危險因素，這表明所有的多囊卵巢綜合徵婦女均應該接受口服葡萄糖耐量試驗。
　　糖化血紅蛋白可用於篩查糖尿病，但它對於糖尿病前期不敏感。
　　●血脂譜
　　●轉氨酶，如果患者具有其它危險因素，例如與脂肪肝相關的代謝綜合徵可進行轉氨酶篩查。
　　減輕體重（如果超重）、健康的飲食和規律的運動這樣的生活方式調整是多囊卵巢綜合徵的一線治療方案。[12]即使不減重，中等強度的運動也可以改善多囊卵巢綜合徵的代謝狀態。減肥手術也可能是一種有效的減重方法，但應用於無法通過改變生活方式治療獲得減重目標的患者。
　　對於那些有糖尿病前期或糖尿病的患者，可考慮使用二甲雙胍治療，特別是在那些無法通過生活方式干預達到治療目標的患者。在這種情況下，如果可以耐受且沒有禁忌，二甲雙胍可做為一線藥物治療。使用二甲雙胍治療單獨胰島素抵抗（無糖尿病前期或糖尿病）在理論上是有用的，但評估臨床療效的研究並不支持這一觀點。研究顯示噻唑烷二酮可減緩糖尿病前期進展為糖尿病，但成本、安全性問題以及對胎兒可能的不利影響，限制了它們的使用。他汀類藥物可考慮用於滿足適應症患者的血脂異常的治療（參照成人治療小組－III或美國心臟病學會/美國心臟協會指南）。最近的研究表明，他汀類藥物可以抑制卵泡膜細胞生長並降低卵巢雄激素的產生。[13]然而，在推薦其用於血脂異常以外的疾病之前還需要進一步的研究來評估他汀類藥物治療多囊卵巢綜合徵的作用。其他相對良性的治療，例如魚油或車前草纖維可能對部分患者有用。有趣的是，使用4克/天的ω-3脂肪酸治療多囊卵巢綜合徵婦女的一個小型研究表明它可改善甘油三酯，血壓和肝臟脂肪含量。
　　月經週期調整（Cycle Control－裡的Y）
　　多囊卵巢綜合徵女性具有許多確定的子宮內膜癌及其癌前病變－子宮內膜增生的危險因素，這些危險因素包括月經不規則、孕激素缺乏、抗雌激素暴露、肥胖、胰島素抵抗和糖尿病。多囊卵巢綜合徵女性子宮內膜癌的風險似乎增加至3倍（2.70，95％可信區間（CI）：1.0-7.29）。[15]並不推薦進行測量子宮內膜厚度的常規超聲篩查，[16]但是，應調整月經週期，至少每3個月來一次月經（除非故意誘發閉經）。
　　多種方法可用於調整月經週期。一線治療方案為激素避孕藥，其風險和益處將在下文進行討論（“美容問題”一節）。由於二甲雙胍可提高排卵率，[17]可考慮將其用於調整週期的二線治療方法。然而，提高排卵率是否足以防止子宮內膜增生仍未知。
　　心理（Psychosocial－裡的P）
　　雖然評估心理問題的研究規模很小，但多囊卵巢綜合徵女性抑鬱症的患病率似乎是正常對照組的三倍（35％ vs 11％，）。[18]飲食失調也多見於多囊卵巢綜合徵婦女，[19]尤其是暴飲暴食（多囊卵巢患者為12.6％，對照組患者為1.9％，）。
　　因此，對多囊卵巢綜合徵婦女進行抑鬱症和飲食失調的篩查是很重要的。通過詢問關於情緒和快感缺乏的兩個簡單問題即可有效地篩查抑鬱。[20]根據我們的經驗，很多多囊卵巢綜合徵婦女有這樣的經歷，即並沒有覺得他們的診斷和相關的症狀被視為重要的醫療問題。因此提供非評判的支持，重視健康行為和自我保健方面的正面信息，並證實多囊卵巢綜合徵及其相關併發症對診斷和治療非常重要，這些都是臨床診療過程中的重要方面。
　　美容問題（Cosmetic－裡的C）
　　多囊卵巢綜合徵婦女多毛的發病率達75％以上。[21]痤瘡和雄激素性脫髮（男性型脫髮）是高雄激素血癥的其他表現。激素治療可以顯著改善多毛和痤瘡。含雌激素的OCPs可抑制促性腺激素的分泌，從而降低卵巢雄激素的產生。OCPs裡的雌激素成分可增加性激素結合球蛋白，降低雄激素的生物利用。已有小型的研究探索OCPs的不同配方對多囊卵巢綜合徵女性的效果。但目前對首選藥物沒有達成共識。使用低劑量炔雌醇的配方可以最大限度地減少雌激素不良反應的影響。孕激素的選擇更為複雜。一些較新的孕激素（包括去氧孕烯，諾孕二烯酮，屈螺酮）相比老孕激素左炔諾孕酮，具有低雄激素活性的優點。然而，他們也增加靜脈血栓栓塞的風險（雖然仍然很低）。[22]儘管據估計，為防止1年內1例靜脈血栓栓塞事件的發生，需2000名使用含有這些較新孕激素的OCPs女性換成使用含有左炔諾孕酮的OCP。多囊卵巢綜合徵中這種風險增加的意義仍不明確。這類人群可能本身比未患病女性的靜脈血栓栓塞的危險性更高。
　　因此，OCP的選擇須基於患者的症狀、既往OCP經驗和其它代謝危險因素進行個體化選擇。
　　抗雄激素藥物通常超出說明書用於治療多毛症和痤瘡。它們有潛在致畸可能，可能導致男性胎兒假兩性畸形。可靠的避孕措施是必不可少的。螺內酯是美國最常用的抗雄激素藥物。每天50-200毫克劑量可阻塞毛囊的雄激素受體。非那雄胺（每日2.55毫克）可抑制5-α還原酶，這種酶可將睪酮轉換為更具活性的雙氫睪酮，與螺內酯的效果相同。[24]氟他胺是一種同樣有效的雄激素受體阻斷劑，但它的使用因嚴重的肝毒性受到限制。雖然醋酸環丙孕酮――一種有效的雄激素受體阻滯劑不在美國上市，但它能有效治療多毛和痤瘡且一般耐受性良好。
　　多毛症的其他治療方法包括激光、電解、手動去除（打蠟、剃鬚、貼片）、漂白和脫毛膏。激光和電解是兩種使毛髮永久性減少的方法，但經常需要定期維持治療。激光的效果依賴於膚色和毛髮色素之間的差異，從而對黑色終毛生長的淺膚色女性行之有效。但對毳毛（“絨毛”）無效。深色皮膚及棕褐色皮膚的患者需要較高的能量脈衝，這會增加燒傷的危險，因此，需要具有冷卻裝置且能調節能量水平的專門的激光器進行處理。電解需要插入一個電極至單個毛囊以破壞毛囊，可以做為局部區域需要治療的患者的一種選擇。鹽酸依氟鳥氨酸奶油（Vaniqa?）可改善58％不希望毛髮生長女性的面部多毛症，可顯著改善32％的這類人群的面部多毛症，安慰劑組的改善率僅為8％。
　　如上所述的含雌激素口服避孕藥和/或抗雄激素藥物的激素治療能有效治療痤瘡。另外，用於治療痤瘡的局部製劑、類視色素、抗菌劑、苯甲酰過氧化物和水楊酸也有效。局部用米諾地爾（2％或5％）可用於治療男性型脫髮。
　　排卵和生育（Ovulation and Fertility－裡的O）
　　關於多囊卵巢綜合徵患者自發排卵率只有很少的數據。但是，針對多囊卵巢綜合徵婦女的一個比較大的隨機臨床試驗的安慰劑組中，自發排卵發生在32％的月經週期中。[26]除了排卵減少，與胰島素抵抗相關的子宮內膜的改變、植入減少和流產率增加均可能導致生育能力低下。
　　如果需要生育，應該討論增加排卵次數的方法。如果患者肥胖，則推薦減輕體重。雖然沒有減輕體重對懷孕及活產率影響的長期對照試驗，但幾項小型多囊卵巢綜合徵女性的研究報道減輕體重可改善月經週期和排卵。因此，考慮到飲食、鍛鍊和減輕體重對超重和肥胖者的作用，推薦健康的生活方式調整。
　　克羅米芬
　　克羅米芬（CC）是多囊卵巢綜合徵婦女促排卵的一線藥物。抗雌激素作用阻止內源性雌激素對下丘腦和垂體的負反饋。從而增加卵泡刺激素，並最終排卵。排卵發生在60-85％的患者，六個排卵週期後妊娠率達30-50％。
　　二甲雙胍
　　二甲雙胍提高多囊卵巢綜合徵婦女的排卵率。[17]然而，包括626名不孕多囊卵巢綜合徵婦女的最大的隨機對照試驗證明單用CC（22.5％）或聯合用藥（CC加二甲雙胍）（26.8％）比單純使用二甲雙胍（7.2％，單獨使用二甲雙胍與單獨CC和聯合治療：能取得更好的活產率。[28]與單獨CC相比，聯合用藥沒有任何好處。此外，最近的Cochrane系統評價報告對於活產率而言，與安慰劑相比，使用二甲雙胍沒有益處，二甲雙胍與CC聯合使用與單獨使用CC相比也沒有益處。
　　使用二甲雙胍以防止流產和/或妊娠併發症也進行了研究。相較於安慰劑，二甲雙胍本身並沒有影響流產率（95％CI為0.09-1.47）。[17]此外，二甲雙胍和CC聯合使用與單獨使用CC相比，聯合使用並不顯著增加流產率（95％CI為1.00～2.60）。[17]因此，儘管有二甲雙胍降低流產風險、預防流產的初步報道，但目前不是多囊卵巢綜合徵婦女使用二甲雙胍的指徵。
　　多囊卵巢綜合徵婦女有妊娠糖尿病、妊娠高血壓、先兆子癇和早產的高風險。[29]儘管最初的研究表明二甲雙胍可降低多囊卵巢綜合徵婦女妊娠的併發症，隨後二甲雙胍與安慰劑的更大的多中心隨機對照試驗發現在主要結果上兩組間無明顯差異：先兆子癇（二甲雙胍組為7.4％，安慰劑組為3.7％，
　　1、早產（二甲雙胍組為3.7％，安慰劑組為8.2％，
　　2、妊娠糖尿病（二甲雙胍組為17.6％，安慰劑組為16.9％，
　　3、或三種結局的組合（二甲雙胍組為25.9％，安慰劑組為24.4％，
　　4、[30]因此，二甲雙胍似乎並不能預防多囊卵巢綜合徵婦女的妊娠併發症。
　　睡眠呼吸暫停（Sleep apnea－裡的S）
　　阻塞性睡眠呼吸暫停與胰島素抵抗和2型糖尿病以及多囊卵巢綜合徵相關。一項回顧性研究表明53名多囊卵巢綜合徵患者相對於452名絕經前對照組，[31]睡眠呼吸障礙（17.0％，P <0.001），白天過度嗜睡（80.4％ vs 27.0％，）的發生率增高。多囊卵巢綜合徵患者阻塞性睡眠呼吸暫停的危險和嚴重程度與胰島素抵抗密切相關。每晚至少持續氣道正壓治療4小時可改善胰島素敏感性，降低去甲腎上腺素水平和舒張期血壓，降低心臟的交感神經活性。[32]因此，篩選多囊卵巢綜合徵患者的睡眠呼吸暫停的症狀很重要（白天嗜睡，打鼾，目擊呼吸暫停發作，晨起頭痛），如果發現症狀則提供睡眠學習。加入持續氣道正壓治療可改善這些患者的代謝參數。
　　結論
　　認識到多囊卵巢綜合徵婦女以稀發排卵和雄激素過多症為表現非常重要，可針對這種對患者產生多系統影響的疾病開始預防和治療的終生討論。識別這種疾病提供給醫生和患者關於預防和早期治療代謝紊亂的討論機會。也可針對月經週期調整和防止子宮內膜增生進行討論，並關注情緒、飲食和身體形象以及美容、生育和睡眠這些方面的問題。這裡的每一項對這種常見疾病的患者的健康和生活質量都非常重要。