原發性硬化性膽管炎是如何診斷和治療的？

　　原發性硬化性膽管炎是一種以膽管的進行性炎症、纖維化和多發性狹窄為主要病理特徵的慢性膽汁淤積性肝病。其病因及發病機制尚未明確，可能與遺傳及免疫機制有關。PSC的病變範圍可累及肝內和肝外膽管，部分患者具備典型的膽汁淤積表現和PSC的組織學特徵，但膽管造影正常，目前認為其為PSC的變異型，稱為小膽管PSC。部分患者同時具備PSC和其他免疫介導的肝臟疾病的特徵表現，如自身免疫性肝炎，稱為重疊綜合徵。PSC的病程多呈慢性進行性，大部分患者逐漸出現膽汁淤積、膽管炎，並最終演變為終末期肝病。60％-80％的PSC患者可併發炎症性腸病，約20％的患者還可併發膽管癌。目前針對PSC的治療，除肝移植外尚無確切有效的治療方法。
　　1、PSC的流行病學特徵
　　由於PSC的臨床表現變異性大，且無統一診斷標準，目前尚無確切的發病率和患病率統計。現有的資料主要來源於美國、挪威等西方國家，其研究顯示PSC的發病率為0.9-1.3/10萬，患病率為8.6-13.6/10萬。約70％的PSC患者為男性，多於25-45歲發病，平均發病年齡約為39歲。我國尚缺乏PSC的流行病學資料。
　　2、PSC的診斷
　　對於PSC的診斷尚缺乏統一的診斷標準。目前PSC的診斷主要包括三方面：
　　1、典型膽汁淤積的生化表現；
　　2、膽管影像學檢查（包括核磁共振膽管成像、內鏡下逆行性膽管造影或經皮經肝膽管造影）顯示多灶性狹窄和節段性擴張等PSC特徵性表現；
　　3、除外可引起硬化性膽管炎的繼發因素，包括長期膽管梗阻、感染、IgG4相關性硬化性膽管炎等。當患者臨床表現、生化指標及組織病理學特點均符合PSC，但膽管造影正常時，可診斷為小膽管PSC。
　　（1）臨床表現  PSC患者臨床表現多樣，常見症狀包括：乏力、皮膚瘙癢、黃疸、腹部不適、消瘦等，其中間歇性皮膚瘙癢、黃疸伴右上腹痛及發熱是最典型的表現，與微結石或膽泥排出過程引起的一過性膽管梗阻有關。15-55％的患者診斷時無症狀，僅在體檢時因發現血清鹼性磷酸酶（ALP）升高而診斷，或因IBD進行肝功能篩查時診斷。PSC患者無特異性體徵，黃疸和肝脾腫大是最常見的體徵。
　　（2）實驗室檢查  PSC患者最常見亦是最典型的生化異常是血清ALP升高，通常為正常水平的3-5倍，但仍有約6％的患者ALP正常，因此ALP正常並不能除外PSC。大部分患者可伴有血清轉氨酶2-3倍升高。膽紅素水平通常呈波動性，大部分患者診斷時膽紅素正常。約60％的患者血清IgG水平呈中度升高。PSC患者血清中可檢測出多種自身抗體，包括抗中性粒細胞胞漿抗體、抗核抗體（ANA）、抗平滑肌抗體（SMA）、抗內皮細胞抗體、抗心磷脂抗體等，但一般為低滴度陽性，對PSC均無診斷價值。
　　（3）影像學檢查  傳統認為，內鏡下逆行性膽管造影術（ERC）是診斷PSC的金標準。但ERC為侵入性檢查，有可能導致嚴重併發症的發生，如注射性胰腺炎、細菌性膽管炎等，反覆多次操作還可能導致細菌在膽管系統內的定植，從而使疾病進行性惡化。文獻報道接受ERC檢查的PSC患者中約10％因操作相關併發症住院治療。但ERC亦有其優勢所在，其可同時做膽管癌篩查，如膽管細胞刷檢或活檢，還可同時進行膽管擴張或支架置入治療。文獻報道，PSC患者和其他原因引起的膽管狹窄患者在治療性ERC術後併發症發生率相似。
　　相比之下，核磁共振膽管造影術（MRC）因屬於非侵入性檢查，且診斷PSC的準確性與ERC相當，目前已成為診斷PSC的首選影像學檢查方法，其對PSC的診斷敏感性≥80％，特異性≥87％。但仍有部分MRC無法診斷的早期PSC患者，需要ERC確診。
　　PSC典型的影像學表現為膽管“串珠樣”改變，即膽管多發性、短節段性、環狀狹窄伴其間膽管正常或輕度擴張表現。進展期患者可顯示長段狹窄和膽管囊狀或憩室樣擴張。當肝內膽管廣泛受累時可表現為“枯樹枝樣”改變，此時與任何原因肝硬化所導致的瀰漫性肝內膽管減少不易鑑別。約75％的PSC患者同時有肝內和肝外膽管受累，15~20％患者僅有肝內膽管病變，只有極少數患者病變侷限於肝外膽管。部分患者還可伴有膽囊、膽囊管和胰管病變。
　　腹部CT對PSC的診斷缺乏特異性，但其可顯示膽管壁增厚強化、肝內膽管囊性擴張、脾大、腹水、淋巴結腫大、靜脈曲張、肝內及膽管佔位性病變等表現，有助於疾病的分期和鑑別診斷。新近出現的CT膽管成像技術對PSC的診斷價值目前尚未見文獻報道。
　　（4）組織學檢查  PSC患者典型的肝臟病理學表現為洋蔥皮樣膽管纖維化，但經皮肝穿刺活檢的獲取率僅10％左右，且這些表現亦可見於繼發性硬化性膽管炎。一項包括138例PSC患者的回顧性研究結果顯示，當PSC患者經膽管造影檢查確診後，肝穿刺活檢並不能提供更多的診斷信息。因此，對於膽管影像學檢查有異常發現的患者，並不需要進一步行肝穿刺活檢。但當臨床特點高度疑診為小膽管PSC或重疊綜合徵時，肝活檢有助於診斷和鑑別診斷。
　　3、PSC的治療
　　除肝移植外，目前尚無針對PSC的特效治療方法，現有的治療主要針對PSC的併發症，如反覆發作的細菌性膽管炎、黃疸、膽管癌、肝功能衰竭等，治療方法包括藥物治療、內鏡介入治療、外科手術治療和對症支持治療等。
　　目前最常用的藥物是熊去氧膽酸（UDCA），但研究顯示其雖然可以改善血清肝功能檢測指標，但無法改善症狀，更不能改善PSC的預後。大劑量應用時（28-30mg/kg/d）還可增加死亡和肝移植的風險。因此，在2010年美國肝病研究協會制定的PSC診治指南中，不建議將UDCA應用於PSC的治療中。至於糖皮質激素和免疫抑制劑，目前無任何證據顯示其對PSC有明確的治療作用。但當PSC-AIH重疊或PSC合併AIP時，可考慮使用。
　　內鏡介入治療的主要目的是緩解PSC患者的膽管梗阻症狀。常用方法包括Oddi氏括約肌切開、探條或球囊擴張、支架置入等。雖然目前仍缺乏臨床隨機對照研究評估內鏡介入治療的有效性，但多項回顧性研究已表明內鏡介入治療可改善PSC患者的臨床症狀並延長生存期。因此，建議對位於膽總管或肝管的嚴重狹窄，首先考慮內鏡介入治療，同時建議在操作過程中行膽管細胞刷檢或活檢以除外膽管癌；但對位於肝內膽管的瀰漫性狹窄性病變，內鏡介入治療不但無法獲益，還可能導致ERCP相關性膽管炎等嚴重併發症。
　　肝移植是目前治療PSC最有效的方法，也是PSC終末階段唯一可行的治療方法。術後患者的臨床症狀如皮膚瘙癢等可迅速緩解。肝移植後PSC患者的5年生存率可達到83~88％，但仍有20~25％的患者術後5~10年內復發。已經明確的復發危險因素包括：男性、伴活動期IBD、移植前併發膽管癌、移植後曾發生急性排斥反應等。PSC患者肝移植的適應徵，除慢性肝病終末期外，還包括頑固性皮膚瘙癢、複發性細菌性膽管炎和膽管癌。但由於移植肝源有限、費用昂貴，其在臨床上的應用受到限制。