IgG4相關硬化性膽管炎診治進展
IgG4相關性硬化性膽管炎（IgG4-SC）是IgG4相關性疾病在膽道系統的表現，常伴有I型自身免疫性胰腺炎（AIP），IgG4相關性淚腺炎、涎腺炎及IgG4相關性後腹膜纖維化。該疾病主要特點為血清IgG4水平升高，膽管周圍IgG4陽性漿細胞浸潤和席紋狀纖維化形成。在影像學方面，IgG4-SC與原發性硬化性膽管炎（PSC）、胰頭癌和膽管癌的表現相似。
一、臨床表現
IgG4-SC主要見於中老年男性，常因梗阻性黃疸而就診，大部分患者伴發自身免疫性胰腺炎AIP。Ghazale A等2008年的研究顯示58名IgG4-SC患者的最初臨床表現為黃疸(77％)，體重減低（53％），腹痛（26％），脂肪瀉（15％）和初發糖尿病(8％)。除此之外，IgG4相關性淚腺炎、涎腺炎和IgG4相關性後腹膜纖維化也常見於IgG4-SC患者。同時，韓國學者的研究顯示40％的IgG4-SC患者有皮炎、溼疹、哮喘和鼻竇炎等過敏史。
二、實驗室指標
IgG4-SC患者常有肝酶升高，其中鹼性磷酸酶和谷氨醯胺轉肽酶升高最為常見。伴有膽管狹窄的患者亦有不同程度的血清膽紅素升高。血清IgG4升高是IgG4-SC血清學上的重要特徵。IgG4是IgG的一類亞群，在正常人群中約佔IgG的5％，其抗原親和力差，也缺乏與C1q補體結合的能力。血清IgG4水平升高也見於其他疾病如特異性皮炎，絲蟲病和天皰瘡等。血清IgG4≥135 mg/dl是IgG4-SC的診斷標準之一。研究報道IgG4≥135
mg/dl的敏感性分別為77％、81％和68％。AIP的研究發現有20％的患者無血清IgG4水平升高，對於血清IgG4水平在正常範圍的疑似患者，IgG4/IgG≥40％有助於診斷。IgG4-SC患者也常出現外周血嗜酸性粒細胞 (≥600 cells/mm3) 和血清IgE水平升高。此外，血清免疫球蛋白IgG升高，抗核抗體陽性和類風溼因子陽性也分別見於56％、44％和16％的患者。
三、影像學表現
影像學是發現IgG4-SC的重要手段，隨著研究的深入，影像學上的特異性表現在疾病的診斷和鑑別診斷中發揮著越來越重要的作用。影像學顯示膽管壁和內外緣成環形均勻增厚，不僅出現在狹窄部分，也見於膽道造影下形態正常的部分。
IgG4-SC合併AIP的患者，由於膽管增厚和胰腺腫脹壓迫，常常出現總膽管下端狹窄，匯合處的膽管狹窄後會繼發膽管擴張，這也是IgG4-SC的主要影像學特點。而PSC在膽管造影下帶狀狹窄、珠樣改變、樹枝狀影像和憩室狀突起。
四、組織學表現
IgG4相關性膽管炎的主要病理特徵為膽管周圍大量淋巴－漿細胞性炎症反應，席紋狀纖維化形成和閉塞性靜脈炎，膽管壁大量IgG4陽性漿細胞浸潤，免疫組化顯示IgG4陽性細胞>10個/高倍視野[14]。值得一提的是，儘管膽管周圍有密集的炎症反應,但膽管上皮一般不受損。
五、診斷
2009年美國梅奧診所從組織學、影像學、血清學、其他臟器累積和治療反應五方面提出了IgG4-SC的診斷標準，簡稱HISORt標準。2012年日本學者提出IgG4-SC的國際診斷標準，主要從影像學表現，血清學IgG4水平，肝外臟器累及和組織學特徵四個方面診斷IgG4-SC。
六、鑑別診斷
（一）IgG4相關性硬化性膽管炎和膽管癌的鑑別診段。
IgG4相關性硬化性膽管炎最重要是和膽管癌、膽囊癌和胰頭癌進行鑑別，特別是膽管癌。Taku Tabata[16]等回顧性分析了6名IgG4相關性膽管炎患者和42名膽管癌患者。結果提示膽管癌患者梗阻性黃疸更常見
(p<0.01), 總膽紅素值較高
(p<0.05), 血清CA19-9水平較高(p<0.01), IgG4相關性膽管炎患者血清IgG (p<0.05)和IgG4(p<0.01)通常升高。ERCP顯示83％的肝門膽管癌患者肝門或肝膽管完全梗阻(p<0.01)。低位膽道狹窄和膽管壁增厚更常見於IgG4相關性膽管炎患者 (p<0.01)。ghazale igg4="">140 mg/dl和IgG4>280 mg/dl的患者中惡性腫瘤的比例分別為10％和1％。Abdul M[18]回顧分析了147名膽管癌（CCA）患者和50名IgG4相關性膽管炎患，結果顯示部分CCA和PSC患者的血清IgG4水平可達到正常上限2倍以上。因此，血清IgG4水平不能作為CCA的排除診斷。同時，他們發現血清IgG4高於4倍正常上限時，診斷IgG4相關性膽管炎的特異性為100％。IgG4相關性膽管炎與膽管癌的鑑別，需要進行血清學，影像學和病理組織的全面評估。診斷性使用糖皮質激素治療前需嚴格排除惡性腫瘤。
（二）IgG4相關性膽管炎和PSC的鑑別診斷
由於對糖皮質激素治療反應完全不同，IgG4-SC必須和PSC進行鑑別。臨床表現上，年齡<< i="">40歲和伴有炎症性腸病提示PSC,
伴有AIP或其他IgG4相關性疾病提示IgG4-SC；血清學上，有9％的PSC患者也有血清IgG4水平的升高。最新研究發現15％的PSC患者血清IgG4 (> 1.4 g/L).但在血清IgG4>1.4且<2.8g igg1="">0.24能夠顯著提高診斷IgG4相關性膽管炎的特異性和陽性預測值。這對IgG4-SC和PSC的鑑別診斷上有很大的幫助。組織學上，IgG4相關性膽管炎表現為席紋狀纖維化和閉塞性靜脈炎形成；PSC的膽管腔內炎症更顯著並伴有侵蝕和黃色肉芽腫,形成洋蔥皮樣改變。肝穿組織中IgG4+胞漿細胞浸潤或門靜脈周圍纖維炎性結節形成提示IgG4-SC，而膽管消失或者環形纖維化形成提示PSC。
七、治療
目前尚無隨機對照實驗對IgG4相關性疾病的激素治療進行研究分析。目前的治療方案主要依據大樣本的回顧性分析和經驗性治療，並且大多數都是關於AIP的研究，被廣泛認可的治療方案主要有兩種。
第一種方案是由梅奧診所提出，這個方案建議潑尼松龍起始治療為40/mg每天，維持4個星期，之後7個星期每星期減量5mg,11個星期療程結束後撤除激素。這個治療方案的缺點在於撤藥後3個月內，50％的患者出現復發。
另一種是來自2009年日本17箇中心的回顧性分析：這個治療方案建議起始治療劑量為0.6mg/kg每天，維持2-4星期，在3-6個月內逐步減量至5mg/天，並且以2.5-5mg/天的劑量維持治療3年。值得一提的是，Kamisawa等的回顧性研究發現，儘管接受維持劑量的激素治療，仍有25％的患者會出現復發。
治療應答是指激素治療四周後患者膽道系統狹窄明顯改善，肝酶回落至正常上限兩倍以內，IgG4及CA199水平下降。但Kamisawa等的研究發現只有63％患者的血清學在治療後能恢復正常。梅奧診所的回顧性研究也發現30名患者中只有18名（60％）膽道狹窄和肝功能異常得到改善，另外11名（37％）患者只得到部分緩解或者治療無效。
糖皮質激素對於IgG4相關性疾病的療效主要和患者受累臟器的纖維化程度相關，未經治療的IgG4相關性疾病會從淋巴漿細胞炎發展為廣泛性纖維化（特別當甲狀腺受累及和後腹膜纖維化出現時），這類患者的激素治療效果不甚理想，但也有一些學者報道了已經出現明顯纖維化的IgG4相關性疾病患者仍對激素治療敏感。
一項24個月的回顧性研究提示：維持劑量的激素治療可以將復發的概率降至32％，而完全中斷激素治療的復發概率為70％（p=0.01）。Kamisawa等的研究發現在小劑量激素維持治療的患者中，血清IgG4水平能否恢復正常是復發的預測因素。血清IgG4水平持續升高的患者複發率為30％，而恢復正常的患者複發率只有10％。
7.2 其他藥物治療
對於激素治療不理想或者不耐受的患者，一些補救藥物如硫唑嘌呤，麥考酚酯和甲氨蝶呤也被用於IgG4相關性疾病的治療，這些藥物的應用都是小樣本的經驗性治療，尚無大樣本的臨床實驗證明其療效。立妥昔單抗也被用於一些難治性的IgG4相關性疾病患者且療效顯著。治療後，病人血清IgG4水平顯著下降，其餘IgG亞型未受影響，並且患者的臨床症狀在幾周內得到顯著緩解。立妥昔單抗的療效對疾病發病機制有一定提示。
