IgG4相關疾病
一、概述
IgG4相關疾病是一種新近認識的、病因尚不明確的疾病，可累及多個臟器或組織，是一種慢性、進行性發展的自身免疫性疾病。IgG4RD具有以下特點：腫瘤樣損害，緻密的淋巴漿細胞浸潤並富含IgG4（+）漿細胞，席紋樣纖維化，以及通常伴有血清IgG4水平的升高。IgG4RD幾乎可見於任何一個臟器系統：膽道、唾液腺、眼周組織、腎臟、肺、淋巴結、腦膜、主動脈、乳腺、前列腺、甲狀腺、心包和皮膚1-5，而不管哪個臟器受累，其組織病理學特點均高度相似。
隨著對IgG4RD的認識，一些長期被視為單臟器受累的疾病也被歸類至IgG4相關疾病譜，比如Mikulicz綜合徵、Kuttner腫瘤、Riedel甲狀腺炎和腹膜後纖維化。臨床上IgG4RD最為常見的表現形式有兩種：
1、I型自身免疫性胰腺炎（IgG4相關胰腺炎）；
2、唾液腺疾病（如Mikulicz綜合徵、硬化性涎腺炎或Kuttner腫瘤）。事實上，很多有關IgG4RD的經驗總結均來自這兩類疾病的研究。
由於直到2003年才認識到IgG4RD是一種系統性疾病，且長時間內無統一的診斷標準，因此對其發病率的瞭解甚少，目前僅日本報道了IgG4RD在日本的發病率約為0.28-1.08/100，0006。
二、病理特點
活檢標本的組織病理學分析是診斷IgG4RD的基石。IgG4RD在組織形態特徵上最具特徵性的是呈席紋樣分佈的緻密淋巴漿細胞浸潤、閉塞性靜脈炎和輕中度嗜酸粒細胞浸潤。炎性損害通常在組織內形成腫瘤樣團塊，從而破壞受累臟器。除一些特殊情況，中性粒細胞與肉芽腫在IgG4RD組織中一般極為少見。
除了形態學，尚需免疫組化來幫助IgG4RD的診斷。炎性浸潤由T淋巴細胞和B淋巴細胞混合構成，T細胞呈散在分佈，而B細胞通常聚集在生髮中心。受累組織中可見到免疫球蛋白的各個亞型，但IgG4佔主要部分。由於許多炎性浸潤也可見到少量IgG4（+）細胞，因此還需在數量上對IgG4有所定義。一方面，在絕對數量上，文獻確定的IgG4（+）漿細胞數量的閾值在10-50/HPF之間波動；另一方面，在相對數量上，Ig4（+）漿細胞與IgG（+）漿細胞的比值如果大於50％，更有助於診斷IgG4RD。尤其在疾病的晚期階段，當組織中只有少量漿細胞存在、而纖維化成為主要成分時，IgG4與IgG的比值將對診斷起關鍵作用。
三、臟器受累的臨床特點
IgG4相關疾病通常亞急性起病，大部分患者不合並全身症狀，一般不伴隨發熱和C反應蛋白的升高，往往在行常規影像學檢查或作病理分析時無意中診斷。某些患者侷限於單一臟器，另一些除了主要髒累受累外還合併其他臟器受累。只有極少數患者可自發改善或緩解，其他則需藥物治療。
IgG4RD通常有兩種臨床表現：
1、腫瘤樣損害：可導致臟器呈腫瘤樣腫大，如自身免疫性胰腺炎中胰腺腫大，Mikulicz綜合徵中涎腺腫大等；
2、過敏性疾病：許多IgG4RD患者具有過敏性特徵，如特應性、溼疹、哮喘和血嗜酸粒細胞升高。在IgG4RD患者中，高達40％合併存在過敏性疾病，如支氣管哮喘或慢性鼻竇炎。雖然IgG4RD呈亞急性發展，但如果不予治療，仍可導致組織損害甚至臟器功能衰竭。
四。、血清血特點
在正常人群中，IgG4只佔總IgG的不到5％，是比重最低的亞型。大部分IgG4相關疾病的患者血清IgG4水平均升高，但仍有大約30％病理證實為IgG4RD的患者血清IgG4水平正常。對血清IgG4水平升高的那部分患者行系列監測發現，雖然絕大多數患者經激素治療後血清IgG4水平較治療前降低，但大部分仍在正常值以上。血清IgG4水平持續升高的患者中約有30％病情復發，而血清IgG4水平恢復正常的患者也有10％左右的複發率；也有研究報道病情復發與否與IgG4恢復水平無明確關係。
此外，血清IgG4水平升高並非IgG4RD特有，也可見於其他一些疾病，包括變應性疾病，細菌、真菌和寄生蟲感染，Rosai-Dorfman疾病，ANCA相關血管炎，多發性肌炎/皮肌炎，胰腺癌，肝膽癌和肺癌。臨床一般以1350mg/L作為血清IgG4水平是否升高的閾值，但對其意義的判讀需要謹慎。
五、治療與預後
並非所有IgG4RD均需要接受治療，比如IgG4相關淋巴結病可持續存在數十年而無明顯進展，這些患者隨診觀察即可；但如果重要臟器受累，則應積極治療。作為首選藥物，皮質激素的用法、用量、持續時間仍有爭議。日本的共識指南中建議在自身免疫性胰腺炎中初始給予潑尼松龍0.6mg/kg.day，持續2－4周，然後在3－6個月內減量至每天5mg，然後每天2.5-5mg維持至多3年。也有文獻建議在3個月內就將激素減停。免疫抑制劑如硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯和甲氨蝶呤等通常在激素減量時合併使用，或在病情緩解後維持治療時使用。
利妥昔單抗作為一種CD20單克隆抗體，廣泛用於非霍奇金淋巴瘤的治療，現也嘗試用於複發性或難治性IgG4RD。研究發現，IgG4RD在使用利妥昔單抗治療後，血清IgG4水平迅速降低，在數週內臨床症狀即有明顯改善。
IgG4RD患者與正常人群相比，更易患惡性腫瘤，包括肺癌、結腸癌和淋巴瘤等，目前原因不詳。因此對於IgG4RD患者，不管是在診斷時還是隨診過程中，始終需警惕合併惡性腫瘤的可能。
IgG4相關肺疾病
一、概述
IgG4相關肺疾病是IgG4相關疾病累及肺或胸膜時的表現。可單發於肺或同時累及肺外組織。Taniguchi等人在2004年首先報道了自身免疫性胰腺炎合併間質性肺炎，這是有關IgG4RLD的最早報道。從2004年到2012年，英文文獻中所能查找到的全部IgG4RLD也僅有數十例。雖然文獻報道的病例較少，但隨著對IgG4認識的加深，IgG4RLD的發病率可能並不如預想的那樣少。事實上，在一個涉及114名IgG4RD的研究中，14％患者合併肺部或胸膜病變；而另一個對90名自身免疫性胰腺炎的影像研究表明，54％的患者合併存在肺部損害，胸腔內淋巴結病是最為常見的表現。IgG4相關疾病胸腔內受累的形式如表格1所示。
二、臨床特點
IgG4RLD患者中大約一半伴隨有呼吸道症狀，包括咳嗽、胸痛、血痰和活動後氣短，而另一半隻有影像異常而無呼吸道症狀。與其他臟器的IgG4RD相似，發熱、體重減輕、出汗等全身症狀較為少見。總體而言，IgG4RLD的臨床肺部表現相當不特異，難以藉此與其他肺部疾病相區分。
三、組織病理
對為數不多的IgG4RLD的組織病理的總結髮現，肺組織具有以下特點：瀰漫性淋巴漿細胞浸潤，不規則纖維化，同時累及動靜脈的內膜炎症不伴壞死， IgG4（+）漿細胞絕對數量和相對數量的明顯增多。在細胞成分上，漿細胞為主要成分，其次為淋巴細胞和組織細胞；在某些患者嗜酸粒細胞可以很明顯，但肉芽腫極為少見。可見，IgG4RLD的病理特點基本與其他部位的相似，但也略有不同：與自身免疫性胰腺炎的組織病理相比，肺組織內席紋樣改變不太明顯，而膠原纖維化與成纖維母細胞增生活躍更為突出；此外，胰腺組織中僅見到靜脈炎，而肺組織中往往動脈與靜脈同時受累。
在肺實質受累的患者中，組織病理上有時可符合機化性肺炎（OP）或非特異性間質性肺炎（NSIP）的病理特點。當胸膜受累時，病理上表現為硬化性炎症導致的胸膜顯著增厚。在壁層胸膜，硬化性炎症可延伸至胸膜下纖維與脂肪組織；而當髒層胸膜損害時可累及胸膜下肺組織。
四、影像特點
IgG4RLD的胸腔內受累包括肺實質、氣道、胸膜以及縱隔，可以只累及一個部位，或同時累及多個部位。
肺實質受累的影像可表現為如下四種形態：
1、實性結節團塊型；
2、圓形磨玻璃型；
3、肺泡間質型；
4、支氣管血管束型。
前兩者為肺泡腔病變，密度增高，大小不等，可單發或多發，無明確的肺葉傾向。實性結節團塊型要與惡性腫瘤相鑑別，而磨玻璃樣的樣式要與肺泡細胞癌相鑑別。這兩種形態臨床上往往因為與腫瘤難以區分而行楔形切除或肺葉切除，最終病理證實。後兩者為間質病變，可以表現為網格、蜂窩、不規則索條、小葉間隔與支氣管血管束的增粗。事實上，單從影像上是無法與某些特發性間質性肺炎相區分的，如特發性肺間質纖維化（IPF）、非特異性間質性肺炎（NSIP）、隱源性機化性肺炎（COP）和結節病。
氣道受累的情況很少見。Ito等人描述了一位診斷為自身免疫性胰腺炎的63歲女性，氣管鏡下見氣管支氣管狹窄，粘膜充血水腫；而CT上還見到縱隔淋巴結腫大和支氣管血管束增粗。另一種情況是氣道受壓牽拉之後出現的狹窄，如縱隔纖維化對氣道的壓迫，以及肺間質病變引起的牽拉性支氣管擴張。
部分患者以胸膜為主要受累部位，表現為髒層胸膜或壁層胸膜上結節樣損害，合併胸腔積液的情況較為少見17。病理特點如前所述。
IgG4RD患者中，40-90％可合併存在縱隔或肺門淋巴結腫大，往往通過CT或PET得以證實。纖維化性縱隔炎有一部分最終被證實為IgG4相關疾病。
五、診斷標準
在IgG4RD累及臟器中，目前僅IgG4相關Mikulicz病、IgG4相關I型自身免疫性胰腺炎和IgG4相關腎臟疾病具有各自的診斷標準。鑑於此，日本IgG4小組在2011年發佈了普適性的IgG4相關疾病的臨床診斷標準。由於IgG4RLD目前尚無屬於自己的臟器特異性診斷標準，因此可參考此診斷標準進行臨床診斷。此診斷標準的核心是結合臨床表現、血清IgG4水平以及病理特點，將診斷區分為確診（臨床、血清與病理皆備）、可能（缺少血清）與可疑（缺少病理）。重要的是，一定要與惡性腫瘤與類似疾病相鑑別。
六、治療和預後
IgG4RLD通常對激素治療反應良好，這一點與其他部位的IgG4RD相似。目前尚無激素治療方案方面的相關研究，但一般給予初始劑量30mg/day到1mg/kg.day，若治療有效，2周內即可見明顯的症狀緩解。激素可在後續數月內逐漸減量，密切監測期間症狀緩解情況及有無反覆。當激素減量到≤10mg/day後，可考慮維持數月以降低複發率。對於病變侷限行手術完全切除的患者，可能不再需要激素治療，但也有患者在手術切除後再次復發。
與其他部位的IgG4RD相似，免疫抑制劑在IgG4RLD中的治療仍缺少經驗。文獻中環孢素A和硼替佐米各有一例在IgG4RLD中的應用，而我們也曾在臨床上嘗試過合用嗎替麥考酚酯用以激素療效欠佳的IgG4RLD。鑑於認識IgG4RLD的歷史較短，因此對此疾病的預後尚缺乏經驗。而與其他部位IgG4RD相似，惡性腫瘤的發病率在IgG4RLD中同樣增加，需加以重視。
