貝前列素治療肺動脈高壓的臨床應用

　　前列環素類似物是肺動脈高壓靶向治療最早上市的一類藥物，里程碑式改變了肺動脈高壓患者的惡劣預後。包括靜脈輸注依前列醇（Epoprostenol）、皮下注射曲前列環素（Treprostinil）、吸入性伊洛前列素（Iloprost）以及口服貝前列素（Beraprost）。
　　目前除貝前列素是通過口服給藥之外，其他前列環素類藥品都需要靜脈注射，或者皮下注射或者霧化吸入。從給藥角度而言,口服最方便，但是由於吸收，血藥濃度穩態時間，半衰期等因素，貝前列素在血流動力學方面的表現一直沒有令人滿意，但貝前列素和其他類型靶向治療藥物聯合使用，仍然有令人期待的結果。目前貝前列素已在日本和韓國被批准為治療肺動脈高壓的適應證。本文即回顧有關貝前列素的研究歷程。
　　一、藥理機制
　　前列環素（PGI2）是膜磷脂釋放的花生四烯酸的代謝產物，主要由血管內皮細胞產生。PGI2 通過刺激環磷酸腺苷（cAMP）的生成引起肺血管平滑肌舒張並抑制平滑肌的生長，同時有強大的抗血小板聚集作用。PGI2可以促使內皮細胞釋放一氧化氮(NO），而 NO 促使PGI2生成增加。PGI2也有抑制血管平滑肌細胞和肺成纖維細胞合成膠原的作用。PGI2 在正常PH中水解成無活性的 6-酮-PGF1α，在人體中（37oC，PH7.4）半衰期約6min，動物實驗證明PGI2 經靜脈注射後具有血漿清除率高（93ml/min/kg），分佈容積小（357ml/kg），血漿半衰期短（2min）的特點1。
　　貝前列素環鈉是首個具有口服活性的前列環素類似物。空腹吸收迅速，30分鐘後達峰濃度，清除半衰期為35～40分鐘2。
　　二、實驗研究
　　Tanonaka3等將家兔的心臟置於低氧狀態20分鐘後再予恢復45分鐘,觀察缺氧狀態下使用和不使用貝前列素兩組家兔的心臟功能及代謝變化。結果顯示,貝前列素治療組心肌顯著地抑制了組織中鈣的增加,並減少低氧狀態下肌酸激酶和ATP代謝產物的產生。貝前列素對於缺氧後心肌功能和代謝恢復有益.
　　Tamaoki4等研究狗的氣道發現，貝前列素不僅通過增加cAMP生成以及刺激Na+-K+ATP酶有效地舒張氣道平滑肌，而且可通過抑制膽鹼能神經末梢乙酰膽鹼的釋放減少神經介導的收縮效應。
　　Saito5等對慢性缺氧和正常氧含量的小鼠分別予貝前列素治療，結果顯示貝前列素在兩組中都能使肺血管擴張，但低氧組血管擴張效應更持久。
　　Miyata等6給予野百合鹼誘導的肺動脈高壓大鼠口服貝前列素治療，結果發現，貝前列素不僅具有擴張肺血管和抗血小板聚集作用，還能減少IL-1，IL-6和TNF等炎症因子的產生，有效緩解PAH大鼠的病程進展。Ueno等7研究發現，大劑量的貝前列素對於豬的心肌有正性肌力作用，其作用與TXA2受體介導相關。
　　Kaneshige8等研究發現貝前列素可抑制心室肌內膜層的心肌纖維化從而減緩高血壓所致的心肌肥厚。長期使用貝前列素可維持心肌舒張功能，防止心肌間質纖維化。
　　最新研究還發現貝前列素可誘導一氧化氮的產生和一氧化氮合成酶的磷酸化，由cAMP/蛋白激酶A通路介導1179位-絲氨酸磷酸化。同時還能上調包括血管新生、抗動脈粥樣硬化及內皮功能這幾種基因的表達，下調動脈粥樣硬化基因的表達9。
　　三、臨床研究
　　貝前列素於1995年開始在日本用於治療肺動脈高壓。小樣本量的開放性研究10表明貝前列素可改善特發性肺動脈高壓（IPAH）的血流動力學，經過2個月隨訪，大多數患者的心功能得到改善，肺血管阻力下降26％。Nagaya11等進行了一項前瞻性、開放性研究顯示，24例服用貝前列素的IPAH患者與34例常規治療組相比，3年的存活率分別為76％和44％。Vizza12等對13例重度肺動脈高壓患者口服貝前列素治療隨訪觀察12月。研究發現治療1月後,心功能分級平均從3.4降至2.9(p < 0.05), 6分鐘步行距離（6MWD）從 213米提高至276 米 (p < 0.05), 肺動脈收縮壓沒有顯著差別。隨訪12月發現，11例患者的心功能，運動耐量以及肺動脈收縮壓仍持續改善。
　　2002年及2003年歐美分別進行了兩項貝前列素治療肺高壓的前瞻性、雙盲、安慰劑對照、多中心臨床研究，探討貝前列素治療肺高壓的療效和安全性。2002年Galie13等進行了一項為期12周的前瞻性、雙盲、隨機、安慰劑對照研究，比較130例心功能II-III級肺動脈高壓患者隨機服用貝前列素或安慰劑治療效果。貝前列素組平均80ug qid治療顯示運動耐量顯著增加， 6MWD增加 25米，其中IPAH患者增加更顯著為45米，Borg呼吸評分明顯下降。但兩組間的血流動力學指標和存活率並無顯著差異。貝前列素所致的不良反應多與擴張體循環血管有關，通常發生在用藥起始階段，可逐漸減弱並消失。
　　2003年Barst14等再次研究了口服貝前列素對肺動脈高壓的治療作用，116例肺動脈高壓患者隨機接受最大耐受劑量的貝前列素和安慰劑治療，為期12個月。結果顯示，同安慰劑組相比，治療組患者在3個月和6個月時 6MWD分別較基線值提高了22米和31米，但在9個月或12個月時無改變。1年的生存率兩組間也無顯著差別。此項研究結果提示貝前列素治療肺動脈高壓的療效可能隨時間的延長而減弱。基於此項研究結果，歐美均未批准貝前列素治療肺動脈高壓的適應證。
　　2003年Ono15等完成的一項對照研究顯示，與傳統治療組相比，口服貝前列素能夠有效降低慢性血栓栓塞性肺高壓（CTEPH）患者的肺動脈壓力和全肺阻力，但未顯示能增加心排量，貝前列素治療的患者約50％心功能狀態得到改善。與傳統治療組相比，貝前列素能夠顯著改善患者1年和5年生存率。2006年Vizza16等對8例CTEPH和8例IPAH患者口服貝前列素治療，6個月後患者的心功能分級得到改善，CTEPH組從2.7±0.6下降至2.0±0.24，IPAH組從3.0±0.26下降至2.1±0.25。6MWD顯著增加，CTEPH組從312±31m增加至373±29m，IPAH組從303±31m增加至347±39m。
　　貝前列素鈉由於半衰期短,需多次給藥,可能導致血藥濃度不穩定,同時影響患者服藥的依從性。目前長效製劑的口服貝前列素(TRK-100STP)已在進行相關臨床研究17,18。Kunieda18等進行了一項TRK-100STP治療肺動脈高壓的開放性、多中心研究，46例肺動脈高壓患者予以口服TRK-100STP治療12周,結果發現6MWD顯著增加33.4±66.0米，肺動脈平均壓以及肺阻力分別下降2.8±5.5 mmHg , 0.89±2.81 mmHg*L(-1)*min。TRK-100STP有望成為新的口服前列環素類代表藥物。
　　四、聯合治療
　　上述多項研究綜合顯示，單用貝前列素治療肺動脈高壓的短期療效肯定，遠期療效欠佳。聯合治療可能利用藥物的不同作用機制使臨床效用最大化。
　　Ueno19等報道了一組小鼠予內皮素A受體拮抗劑TA-0201聯合貝前列素治療肺動脈高壓的療效。研究將野百合鹼誘導的肺高壓小鼠（PH）分為5組：正常對照組，安慰劑治療的PH組，TA-0201治療組，貝前列素治療組以及聯合治療組。結果顯示：貝前列素治療組及ET-A受體拮抗劑組的右室收縮壓及右室重量指數低於安慰劑治療組，聯合治療組中降低更明顯。PH小鼠右室β肌球蛋白重鏈mRNA的表達顯著增加、肺動脈中層顯著增厚，聯合治療組對上述變化的抑制程度最大。因此聯合治療優於單藥治療。
　　Itoh20等報道了一組小鼠予西地那非聯合貝前列素治療肺動脈高壓的效果。研究將小鼠隨機分為對照組、西地那非治療組、貝前列素治療組以及西地那非聯合貝前列素治療組，每組10只小鼠，治療3周。結果顯示，聯合治療組的右室收縮壓、右室重量指數、室壁增厚率顯著低於單藥治療組。6周後的存活率分析，西地那非、貝前列素、聯合治療組的小鼠存活率顯著增高，對照組為30％，西地那非組為90％，貝前列素組為80％，聯合治療組為100％。西地那非通過增加內皮細胞cGMP使肺血管擴張，而貝前列素通過增加cAMP擴張肺血管。並且研究發現，兩者合用比單用西地那非能更加提高細胞內cGMP水平，比單用貝前列素更加提高細胞內cAMP水平。因此兩種藥物協同降低擴張肺血管，治療肺動脈高壓。
　　Ikeda21等對6名中重度肺動脈高壓患者口服貝前列素和口服貝前列素及西地那非觀察用藥後即刻血流動力學變化。血流動力學指標表明與單獨使用貝前列素組相比，聯合治療組平均肺動脈壓、肺血管阻力顯著降低，並且聯合治療時這些參數的降低較單獨使用貝前列素持續的時間更長。
　　貝前列素聯合西地那非成功治療重度肺動脈高壓的病例報道不少見22-24，但目前尚缺乏大規模的臨床試驗證實其長期的有效性和安全性。
　　五、結語
　　貝前列素是具有口服活性的前列環素類似物，短期使用可提高運動耐量，但遠期療效欠佳。對於CTEPH患者可改善預後。聯合治療有望成為有效、安全、經濟的治療方案。