先天性心臟病肺動脈高壓的治療

　　對於先天性心臟病肺動脈高壓的患者，早期外科手術可避免發生不可逆性肺血管病變，對於重度肺動脈高壓患者，在外科手術前要對肺動脈高壓的性質進行評價，以確定是否有外科手術的指證。近20年隨著對肺動脈高壓發病機制研究的深入，肺動脈高壓的治療獲得了長足的進展，這些治療方法也開始應用於先天性心臟病合併晚期肺血管病變的治療，以下對肺動脈高壓的治療作簡要介紹。
　　一、 一般措施
　　1、體力活動
　　目前尚不清楚體力活動對肺動脈高壓的進展有何影響，但患者的活動應以不出現症狀為宜，如呼吸困難、胸痛和暈厥等。
　　2、旅行與海拔高度
　　低氧可加重肺動脈高壓患者肺血管的收縮，應避免進入高原地帶。乘坐商業飛機，類似於海拔1500～2600米的狀態，肺動脈高壓患者在乘坐時建議吸氧。
　　3、預防感染
　　肺動脈高壓患者容易併發肺部感染，而且耐受性較差，據統計，肺炎佔肺動脈高壓總的死亡原因的7％。因此，對於肺高壓患者應積極預防肺部感染，一旦出現肺部感染，應儘早診斷、及時治療。
　　4、妊娠和避孕
　　妊娠和分娩可以使肺動脈高壓患者病情惡化，甚至死亡，其中艾森曼格綜合徵患者的病死率高達30～50％。美國心臟學會和美國心臟病學會達成專家共識並一致認為，對於青紫型先天性心臟病和艾森曼格綜合徵的育齡期婦女，採取合適的避孕措施是必須的，已經懷孕者應及早終止妊娠，但對於具體的避孕方法尚未達成一致意見。
　　5、血紅蛋白水平
　　肺動脈高壓患者對血紅蛋白水平的降低高度敏感，即使是輕微的貧血也應及時治療。相反，對於艾森曼格綜合徵等存在右向左分流的患者，由於長期處於低氧狀態，會出現紅細胞代償性地增加和紅細胞壓積升高。當紅細胞壓積超過65％並伴有頭痛、注意力不集中等症狀時，可考慮放血療法，以降低血液粘滯度和增加血液向組織釋放氧的能力。
　　二、 藥物治療
　　1、口服抗凝劑
　　嚴重的先心病肺高壓患者由於喜歡坐位，加之靜脈功能不全、右側心腔擴大以及肺血流緩慢，容易發生血栓栓塞事件，包括肺動脈栓塞和腦栓塞等。在猝死的先心病肺高壓患者中，屍檢有時可在肺動脈內發現新鮮的血栓。但先心病肺高壓患者一方面存在高凝狀態，另一方面也存在出血傾向，容易出現咯血等症狀。業已證實，成人特發性肺動脈高壓患者可獲益於長期抗凝治療，但在艾森曼格綜合徵患者中療效尚不確定，在應用時需權衡其利弊。
　　2、利尿劑
　　肺動脈高壓患者合併右心衰竭時常出現體液瀦留，導致中心靜脈壓升高、腹部臟器充血、周圍性水腫，嚴重者可以出現腹水。使用利尿劑能明顯減輕症狀，改善病情。儘管利尿劑的有效性還沒有經過隨機對照臨床試驗的驗證，但它在臨床治療中已被廣泛認可。在嚴重的先心病肺動脈高壓患者中，利尿劑的使用有時必須慎重，對於某些依賴前負荷而維持有效心輸出量的患者，應避免過度利尿；此外，對於嚴重的高血紅蛋白血癥的患者，利尿劑可增加中風和相關併發症的風險，需慎重使用。
　　3、洋地黃藥物和多巴胺
　　心肌收縮力減低是肺動脈高壓患者右心功能進行性衰竭的重要機制之一，因此有時採用某些正性肌力藥物進行治療。目前對於洋地黃類及其他正性肌力藥物的有效性尚存在爭議，有研究表明，對於合併右心衰竭的肺動脈高壓患者，短期應用洋地黃可增加心輸出量，但長期應用的效果尚不清楚。在大多數心臟中心，對於終末期的肺動脈高壓患者採用多巴胺進行治療，可以使患者的臨床症狀得到一定程度的改善，並維持一段時間。
　　4、吸氧
　　儘管有報道表明，長期低流量的氧氣吸入能使某些肺動脈高壓患者受益，但尚無臨床隨機對照試驗的支持，目前一般認為，對於血氧飽和度低於91％的肺高壓患者（先心病除外），建議吸氧治療。先天性心臟病出現右向左分流時，即使吸入氧氣，並不能改善患者的低氧血癥，目前對於先心病肺高壓患者是否需要長期氧療尚有爭議，有試驗顯示艾森曼格綜合徵患者並不能從長期吸氧中獲益。
　　5、擴血管藥物
　　1） 鈣通道拮抗劑（calcium channel blockers， CCB）
　　CCB是一種傳統的血管擴張劑，很早就被用於肺動脈高壓的治療中。但目前已明確，僅少數肺動脈高壓患者對CCB有反應，此外，CCB對肺血管的擴張沒有選擇性，在擴張肺血管的同時也擴張體循環血管，可能產生低血壓等副作用；CCB還可產生負性肌力作用，不適用於失代償性心功能不全的患者。CCB在應用前必須進行急性血管試驗，只有急性血管試驗陽性的患者才能使用。如果在無反應的肺高壓患者中憑經驗盲目應用CCB，可能會引起體循環壓力明顯下降而肺循環壓力不下降，從而影響冠狀動脈的灌注導致心肌缺血，最終可能使患者的病情迅速惡化甚至產生致死性的後果。在先天性心臟病合併嚴重的肺血管病變的患者中，急性血管試驗和CCB的有效性遠沒有在特發性肺動脈高壓患者中清楚，有報道僅7％的患者出現陽性反應，但歐洲心臟病學會肺動脈高壓工作組仍建議對這部分患者進行急性血管試驗，並謹慎給予CCB，密切地觀察藥物的有效性和安全性。
　　2） 一氧化氮及其供體
　　上世紀90年代初，隨著對內皮細胞生理學研究的深入，NO吸入療法成為了肺動脈高壓治療的新的途徑。NO的作用機制是通過激活鳥苷酸環化酶（GC），使環磷酸鳥苷（cGMP）水平升高，並進一步激活cGMP依賴性的蛋白激酶，從而使血管平滑肌鬆弛。NO半衰期極短，進入體內後迅速轉化為亞硝酸鹽和硝酸鹽，所以吸入NO能選擇性地擴張肺血管，而不影響體循環壓力。動物實驗證實，長期NO吸入可以緩解低氧所致的肺血管結構重建，但對於高肺血流所致的肺血管結構重建的作用尚不清楚。
　　NO吸入被應用於臨床治療某些危重性的肺動脈高壓，包括先天性心臟病合併的肺動脈高壓。NO吸入的劑量尚無統一的標準，一般認為吸入小劑量NO（5～80PPm）是安全有效的。NO吸入雖然是治療先天性心臟病肺動脈高壓的一種有效的方法，但是NO吸入需要呼吸機支持，費用高，儀器操作複雜，長期持續吸入NO能夠抑制內源性NO的產生，並有一定的毒副作用，因此限制了其臨床的廣泛應用。鑑於上述缺點，目前國內外有學者採用NO的供體來替代NO吸入，並取得了一定的療效。
　　3） 前列環素類似物
　　前列環素主要由血管內皮細胞產生，肺動脈高壓時血管內皮功能失調導致前列環素生成減少。前列環素可通過與血管平滑肌上的前列環素受體結合，激活腺苷酸環化酶，使細胞內cAMP濃度升高，抑制Ca2+內流，從而產生舒血管作用。前列環素除了強大的血管舒張作用外，還可產生抗增生和抗纖維化作用、抗栓作用以及抗炎作用。血管反應試驗陰性和CCB長期治療不能保持反應的患者，也可從前列環素的治療中獲益。
　　近年臨床應用的前列環素類似物，儘管與前列環素具有不同的藥物代謝動力學特徵，但藥效學很相近。目前研製出的前列環素類似物有多種，包括靜脈應有的依前列醇（Epoprostenol）、皮下注射的曲前列環素（Treprostinil）、口服的貝前列環素（Beraprost）和吸入用的伊洛前列素（Iloprost）。目前在中國上市的只有伊洛前列素（德國先靈公司的萬他維），該藥能選擇性地擴張肺血管，對體循環血壓影響較小，長期應用該藥，可降低肺動脈壓力和肺血管阻力，提高運動耐量，改善生活質量。該藥起效快，但半衰期短，每天的吸入次數為6~9次，兒童推薦劑量為25ng/kg、min，成人每次吸入應從2、5µg開始（吸入裝置中口含器所提供的劑量），可根據不同患者的需要和耐受性逐漸增加劑量至5、0µg。需要強調，應用該藥進行霧化吸入需要選擇正確的霧化裝置，患者在接受治療前需要接受霧化器使用的專門培訓，以達到最佳的治療效果。萬他維的不良反應有頻繁咳嗽、面部潮紅和頭痛等，少數患者可出現低血壓，但一般來說，該藥的耐受性較好。萬他維適用於NYHA功能Ⅲ、Ⅳ級的肺動脈高壓患者，但在兒童患者中應用的經驗尚有限。
　　4） 內皮素-1受體拮抗劑
　　ET-1是一種主要由內皮細胞生成的21肽，具有很強的血管收縮作用和促增殖作用。ET-1通過與兩種G蛋白偶聯受體（ETA和ETB）結合而發揮其生物學作用，其中ETA分佈於平滑肌細胞，而ETB在內皮細胞和平滑肌細胞中均有分佈。通過激活血管平滑肌細胞的ETA和ETB受體，可以介導血管收縮和增殖；通過激活內皮細胞的ETB受體，可以促進內皮素-1的清除以及NO、前列環素的釋放。在肺動脈高壓患者中，內皮素系統被激活，血漿及肺組織中ET-1含量增高，可能參與了肺動脈高壓的發病機制。
　　內皮素與肺動脈高壓的關係為肺動脈高壓的治療提供了新的靶點，內皮素-1系統最有效的拮抗方法是選擇性ETA受體拮抗劑和非選擇性的ETA及 ETB受體拮抗劑。目前開發出的選擇性ETA受體拮抗劑包括塞塔生坦（sitaxsentan）和安博生坦（ambrisentan），非選擇性ETA及 ETB受體拮抗劑為波生坦（bosentan），目前在中國上市的只有波生坦（愛可泰隆公司的全可利）。長期口服波生坦可降低肺動脈壓力和阻力，改善肺動脈高壓患者的臨床症狀，提高運動耐量。成人患者服用劑量為起始四周62、5 mg 每日2次，隨後125 mg 每日2次。服用波生坦後可出現劑量相關的天冬氨酸轉氨酶（AST）和丙氨酸轉氨酶（ALT）增加，在某些病例中還伴隨有膽紅素升高，但減量或者停藥後一般能自動恢復，在服用波生坦之前和其後每個月必需對所有患者進肝臟功能監測；波生坦具有潛在的致畸性，孕婦不能使用，育齡婦女必須採取兩種以上的避孕措施，在用藥期間每個月進行妊娠試驗。波生坦其他的副作用包括貧血、睪丸萎縮、男性不育、液體瀦留和下肢水腫等。波生坦適用於NYHA功能Ⅲ、Ⅳ級的肺動脈高壓患者，在中國註冊的適應證包括NYHA功能Ⅲ、Ⅳ級的特發性肺動脈高壓和硬皮病引起的肺動脈高壓。但波生坦對先天性心臟病引起的肺動脈高壓也有效，目前有多項研究表明，波生坦可改善先天病肺高壓患者（主要為艾森門格綜合徵患者）的臨床表現、運動耐量和血流動力學狀態，波生坦在兒童患者中應用的資料尚有限。
　　5） 5型磷酸二酯酶抑制劑
　　西地那非（sildenafil）是一種選擇性的5型磷酸二酯酶抑制劑，可抑制環磷鳥苷（cGMP）的分解，進而增強NO介導的血管擴張和抗增生作用。研究表明，西地那非可降低肺動脈壓力，改善肺動脈高壓患者的心功能和提高運動耐量，該藥已被美國FDA批准用於治療肺動脈高壓，商品名為“REVATIO”。雖然國內還沒有正式批准西地那非用於治療肺動脈高壓，但已有部分心血管中心正在使用西地那非治療肺動脈高壓，目前西地那非的用法建議按照國外推薦的劑量，即成人患者每次20mg口服， 每天三次；兒童患者每次0、5mg/kg，每天三次。西地那非的副反應包括鼻鈕、鼻炎、頭痛、腹瀉、消化不良、肌痛、潮紅、發熱、胃炎等，極少數患者可引起視力障礙。西地那非適用於NYHA功能Ⅱ、Ⅲ級的肺動脈高壓患者。
　　6） 聯合用藥
　　肺動脈高壓的形成是一個多因素的病理生理過程，採用不同作用機制的藥物聯合應用進行干預治療，可能是一種頗有吸引力的選擇。聯合用藥時可選擇兩種作用機制不同的藥物同時應用或序貫應用，聯合用藥後需要重新評價其有效性和不良反應。目前正在進行的聯合用藥的臨床試驗包括VISION（西地那非+伊洛前列素）， TRIUMPH（波生坦+曲前列素）， STEP（波生坦+伊洛前列素）， COMPASS 2（西地那非+波生坦）， PACES（伊前列醇+西地那非）以及BREATHE 2（伊前列醇+波生坦）。聯合用藥是否能給肺動脈高壓患者帶來更多的益處，目前“問題多於答案”。
　　（三） 球囊房隔造口術
　　多項實驗研究及臨床觀察表明，房間隔缺損的存在對於重症肺動脈高壓患者可能是有益的。儘管心房水平右向左分流的存在，可能使體循環血氧飽和度下降，但可以增加體循環血流量，從而改善體循環的灌注和氧供；此外心房水平右向左分流的存在，還可降低右心房和右心室的壓力，從而減輕右心衰竭的症狀和體徵。
　　球囊房隔造口術對於肺動脈高壓的治療效果尚未完全肯定，目前主要應用於藥物治療無效的反覆暈厥或頑固性右心衰竭的肺動脈高壓患者，從而為肺移植作準備。球囊房隔造口術的風險較大，應在有經驗的心血管中心進行，此外，對於終末期的肺動脈高壓患者，由於球囊房隔造口術的死亡率較高，不主張進行球囊房隔造口術。
　　（四） 心肺移植
　　心肺聯合移植術作為治療終末期心肺疾患的一種有效方法已得到廣泛認可，但心肺移植供者短缺，並且移植後可能出現某些嚴重的併發症，包括移植肺功能喪失（PG D）、心臟移植後血管內膜增殖性疾病（CAV）、移植後免疫排斥反應、感染等，目前心肺移植的成功率和長期生存率並不滿意。
　　肺動脈高壓患者心肺移植的指證為：NYHA功能Ⅲ～Ⅳ級，經現有治療病情無改善的晚期肺動脈高壓患者。艾森曼格綜合徵患者的自然病史明顯不同於特發性肺動脈高壓患者，大多數患者確診後生存時間可達20年之久，因此，艾森曼格綜合徵患者的心肺移植可推遲多年。