宮頸癌的放射治療

       宮頸癌是目前我國最常見的婦科惡性腫瘤，雖然近年來對於本病的普查逐漸得到重視，但是在廣大的農村卻很少有人定期去醫院檢查。同時，近年來HPV感染狀況越來越重，所以宮頸癌的發病有逐漸增高的趨勢，並且也有著越來越年輕化的趨勢。
       對於宮頸癌的治療來講，手術、放療、化療是主要的治療手段。手術僅適合於早期的宮頸癌患者，對於大多數中、晚期的宮頸癌患者，放療應該是最主要的治療措施。雖然放療通常可獲得較好的治療效果，但是對於侷限性晚期宮頸癌患者來講局部復發仍然是最大的問題之所在。因此，目前對於宮頸癌的研究重點之一就是如何改善各種治療手段的效果和減少放療後的局部復發。
       近年來在宮頸癌的治療方面許多同道嘗試著放療和化療聯合治療。就化療和放療的聯合治療而言應該有幾種方式，即化療和放療的序貫治療、化療和放療的同步治療和放療後的化療輔助治療。從理論上來講，化療和放療的聯合治療應該從以下兩個方面給侷限性晚期宮頸癌患者帶來益處，這兩個方面包括：1、化療可能控制了放射區域以外的亞臨床轉移或沒有被發現的轉移灶；2、化療可能通過不同的機制增強了放療的效果。而後者有可能通過以下的機制達到了放療效果的增強，首先是化療增強了射線對於細胞的殺傷力，其次是化療導致的細胞同步化使得腫瘤細胞對於放射線更敏感，最後可能化療阻止了細胞對於放射損傷的修復。
       化療和放療序貫治療即為在放療前給予患者先期化療(Neoadjuvant chemotherapy or Preradiation chemotherapy)，使得腫瘤的體積縮小，隨後開始放療，這樣的治療手段許多作者進行了大量的臨床試驗，多數患者先期化療後可以獲得非常高的臨床緩解率（69％-100％），但是化療和放療的序貫療法患者的預後並不比單純放療好，因此，許多患者認為先期化療和放療的序貫組合並不是一個很好的治療手段。但是對於那些計劃手術的患者，先期化療可以使腫瘤的體積明顯地縮小或者消失，又給予侷限性晚期宮頸癌患者提供了非常寶貴的手術機會，這樣的患者目前認為預後會有所改善；而對於先期化療後效果不滿意的患者，此時補救措施只能是放療，儘管預後並不比單純放療好，但是就實際情況而言也不比單純放療差。
       放療後的化療輔助治療(Adjuvant chemotherapy)是指對於那些放療已經完成，但是由於患者的病變過於廣泛，或者病變在放療結束時尚未完全消失。化療對於放療來講是一個輔助治療方法，但是由於放射導致的一些反應，化療對於局部的效果十分有限，而對於遠處轉移的控制還是有一定的價值。
       化療和放療的同步治療或同步放化療（Comcurrent chemoradiation)是指化療和放療同步進行，即在放療的同時給予化療。這種方式強調的是同步，即在放療剛剛開始時、放療期間以及放療剛剛結束時同時給予化療。這種治療手段更能夠體現出化療對於放療的增強作用和同步化作用，並且兩種治療手段沒有絲毫的延誤。由於兩種治療方法中間沒有間隔，也最大限度地減少了兩種治療方法之間不利的互相影響，如放療對於化療的影響和化療對於放療的影響。但是，應該注意在化療增加了腫瘤對於放療敏感性的同時，放射所造成嚴重損傷的機會也將大大地增加。
       一、放化療常用的化療藥物
       對於應用於放化療的化療藥物來講有幾點要求。首先化療藥物本身應該對於宮頸癌是有效的，其次化療藥物和放療同步應用至少不能降低放療的效果，最後化療藥物的毒性反應應該很有限，至少不應該和放射引起的不良反應相重疊。目前，用於放化療的藥物主要包括羥基脲(Hydroxyurea)、順鉑(Cisplatin)、5氟尿嘧啶(5-fluorouracil)和絲裂黴素(Mitomycin)。下面我們分別闡述一下每個藥物在放療中的研究和應用。
       1、羥基脲：早在60年代，就有人對於化療藥物在放療中的同步化進行了離體研究，發現羥基脲做為RNA還原酶的抑制劑如果和放療同時應用時可以增強射線對於腫瘤的殺傷。從70年代應該說大量的研究證實羥基脲和放療合用的話對於侷限性晚期宮頸癌的預後有益處，其中也不乏一些很有價值的前瞻性的隨機研究。一項GOG的包括有90例侷限性晚期宮頸癌患者的前瞻性、多中心的隨機研究將羥基脲和放射治療合用，結果發現放化療組和單純放療相比兩組存在著明顯的差別，緩解率分別為68％和48％， 無瘤間期分別為13.6個月和7.6個月，中位生存時間分別為19.5個月和10.7個月。因此，放射治療的同時加用羥基脲曾經為當時GOG推薦的治療侷限性晚期宮頸癌的標準治療手段，但是由於某種原因本標準一直沒有在臨床上廣泛得到應用。因此，GOG又進行了一項長期的前瞻性隨機研究病於1993年報道了其研究結果，此研究發現放療的同時給予羥基脲可能會改變宮頸癌患者的預後。
       2、順鉑：自80年代以後大量的隨機性的臨床研究主要是圍繞著順鉑為主的化療和放療的同步治療來比較放化療與單純放療預後的差別。為甚麼選擇順鉑為主的化療做為放化療的方案？原因主要有以下幾點：1、順鉑本身作為單一藥物化療對於複發性宮頸癌是有效的；2、順鉑對於骨髓的影響非常輕微；3、體內、體外的研究均發現當順鉑和放療結合時，可以增強放射線對於腫瘤細胞的殺傷。而後者的作用是通過抑制了亞致死放射損傷的修復和乏氧細胞的敏感化達到的。一項動物實驗的結果表明在放療即將開始前給予順鉑為主的化療效果最好，和放療後給藥相比化療藥物使得放射線對於腫瘤細胞殺傷的增強作用最明顯。
       3、5-氟尿嘧啶：5-氟尿嘧啶是同步放化療中最常用化療藥物之一，它常常和順鉑聯合使用。就放化療而言，5-氟尿嘧啶的作用機制可能是通過其干擾放射損傷的修復。關於5-氟尿嘧啶在放化療中的應用許多同道也進行了一系列的體外試驗，Byfield等的研究發現放療開始後如果細胞暴露於5-氟尿嘧啶中至少24小時才能獲得同步化應用，而這樣的結果在另外一個臨床試驗中得到證實，更加支持對於5-氟尿嘧啶的這種用藥方法。Thomas 等對於侷限性晚期宮頸癌的放化療進行了一項隨機性研究，化療藥物採用5-氟尿嘧啶持續滴注，結果發現5-氟尿嘧啶對於相對早期（Ib2、IIa、IIb期）且單側的宮旁浸潤的宮頸癌的效果較好，而對於較廣泛的患者效果不明確。同時此研究還發現5-氟尿嘧啶的用法不同效果也不同，如每天用藥持續滴注比每日兩次的效果好，其原因目前似乎難以解釋。
       4、聯合用藥：目前最常用的方式就是順鉑和5-氟尿嘧啶的聯合。因為兩者的聯合毒性反應非常有限，不至於明顯地增加放化療的毒性反應。雖然羥基脲和氟尿嘧啶的結合在理論上是可以增強放療的效果，但是臨床上卻很少將三個藥物聯合應用於宮頸癌的放化療，因為那樣有可能會明顯地增加放化療的毒性反應以至於無法控制。
       二、放化療對於宮頸癌預後的影響
       放化療究竟對於宮頸癌的預後有沒有影響，長期以來一直沒有得到解決。直到99年初由於5個大規模臨床研究結束，結果證實放化療與單純放療或單純放療合併羥基脲相比可以明顯改善宮頸癌患者的預後，因此美國癌症研究所（NCI）發佈了臨床通知，指出由於這5個大規模的臨床試驗的結果，建議對於宮頸癌患者給予放療時同時加用順鉑為主的化療。
       下面將這5個有代表性的臨床試驗介紹一下。
       1、第一個臨床試驗是由美國婦科腫瘤協作組（GOG）和西南腫瘤協作組（SOG）主持的一項隨機性研究。目的在於評價放療合併羥基脲（HU）與氟尿嘧啶（F）和順鉑（P）聯合的放化療在侷限性晚期宮頸癌中的作用，同時對於毒性也進行估價。所有的患者均經過活檢證實為不同組織學類型的宮頸癌，臨床分期分別為FIGO的IIB期、III期和IVA期，患者被隨機地分為.放化療組（PF+RT）和放療組（RT+HU）。388例患者中，368例為可評價病例，將患者隨機地分為PF+RT組(177例)和RT+HU組(191例)。結果發現兩組的胃腸道副反應相似，嚴重的粒細胞減少分別為4％和24％，而無瘤生存時間放化療組明顯高於放療組 (P =0 .033)，生存率以放化療組為好(P = .018)。這項研究證實，對於侷限性晚期宮頸癌患者將順鉑和氟尿嘧啶與放射治療結合起來可以改善預後，可以獲得更長的無瘤生存時間和更高的生存率。
       2、第二個臨床試驗是由美國放射治療腫瘤協作組（RTOG）主持的一項臨床研究，作者主要的目的是比較單純放療和放化療的效果。從1990年至1997年收治的403例IIB期-IVA期、腫瘤直徑超過5 cm 或淋巴結受累的IIa期宮頸癌患者，將其隨機分組：一組接受45 Gy 盆腔和腹主動脈旁淋巴結照射，另一組給予45 Gy 的盆腔照射。同時接受兩療程PF化療（放療的第1-5天和第22-26天），隨後接受1-2次的低劑量率腔內治療，於第二次腔內治療時給予第三療程化療。結果403例可用病例中，每組各193例可評價病例，中位隨訪時間為43個月， 放化療組和單純放療組的5年生存率分別為73％和58％(P=0.004)，5年無瘤生存率分別為 67％和40 ％。