用于宫颈癌筛查的HPV检测

　　HPV是一个拥有130多种亚型的大家族，分布多个解剖部位的皮肤和粘膜，在种植粘膜的HPV亚型中，有40多种和生殖道感染有关。几乎所有（>99.9％）病变中都有高危病毒感染。大部分口咽部肿瘤（63％）和几乎所有的肛门癌也和高危HPV的持续感染有关。具体高危HPV的种类仍有争议，有人认为有15或16种之多，WHO认定其中13种最具致癌潜能：16，18，31，33，35，39，45，51，56，58，59和68型。其中HPV 16和HPV 18导致了70％的宫颈癌，HPV 45和HPV 31则分别导致了5％和10％的宫颈癌。低危病毒是导致生殖道肛周疣的病原体，包括HPV 6，11，40，42，43，44，53，54，61和72型等。其中HPV 6和HPV 11和90％的生殖道疣以及96％的尖锐湿疣有关。
　　HPV是通过性生活传播的病原体中最常见的类型，全世界HPV感染的流行率高达10％。年轻女性感染率尤其高（美国20-24岁女性的感染率达45％），30岁以后感染率急剧下降。感染HPV的终身风险约80％，估计约一半的男性和女性终身都曾感染过一次HPV。HPV感染通过性生活传播。和人类免疫缺陷病毒（HIV）和2型单纯疱疹病毒（HSV-2）这些传播率较低的病原体相比，HPV的传染性很高。每次性交，从男性传染至女性的传播率高达0.4至0.8。每个男性性伴侣传播HPV16给女性的可能性达60％到80％。任何和性活动有关的因素，都是生殖道HPV感染的高危因素，包括性生活开始时年龄较小，性伴侣数量，最近的性伴侣变化，和另有性伴侣（包括男性和女性）的人性生活等。
　　绝经后女性感染率为14％-38％，而65岁以上女性持续HPV感染的可能性更大。
　　口服避孕药和激素补充治疗可能上调HPV病毒的表达。主动和被动吸烟是感染HPV的重要因素，发生宫颈鳞癌的OR分别为3.7和2.1。
　　目前有三种主流HPV检测策略。这些策略均在美国和欧洲经过检验。第一种是以细胞学为主，HPV进行分流，主要用于30岁以下女性。这种策略对于HPV高流行率的地区比较合适。目前推荐HPV检测用于ASC-US的返回式检测（reflex HPV）。第二种是以HPV为主，细胞学进行分流。适用于HPV低流行率的地方。第三种是同时检测细胞学和HPV，目前用于30岁以上女性。
　　细胞学筛查是一线的宫颈癌筛查方案，可以降低宫颈癌的发生率和死亡率。来自日本和瑞典的回顾性研究确认细胞学筛查可以显著降低宫颈癌的发横率。但是，这种方案检测高度病变的敏感性在55％至94％。HPV最初用于异常细胞学结果的分流，目前用于同时检测或作为首选方案。HPV检测增加异常病变检出的敏感性，但是总体的特异性较差。
　　在美国和欧洲有四种HPV检测方案得到批准：（1）HC2分析（Qiagen, Gaithersberg, MD, USA; 以前是Digene Corp）。（2）Cervista HPV HR（Hologic），在HC2基础上增加了HPV 66的检测。另一种Cervista检测（Cervista 16/18）还可用于HPV 16/18亚型的检测。（3）Cobas 4800系统（Roche Molecular Sysytems，Alameda，CA USA）检测HPV 16/18亚型以及其他12种高危HPV的汇总分析（HPV 31，33，35，39，45，51，52，56，58，59，66和68）。（4）Aptima mRNA（Gen-Probe，San Diego，CA USA），检测E6和E7 RNA，能够筛查14种高危HPV亚型。敏感性和HC2相似（100％），但特异性更高（84％）。其中Cobas 4800系统是FDA在2014年批准的唯一用于HPV首选筛查的方法。
　　在良好筛查的人群中，HPV检测和细胞学检测的效果是等同的；但是在未筛查的人群中，HPV对于异常病变的发现域更大一些。
　　HPV 16阳性而细胞学正常的女性发生CIN3的风险为10％。
　　ASC-US的女性如果HPV任一亚型阳性，CIN3和癌症的5年累积风险为6.8％。
　　横断面研究中，高危HPV检测癌前病变的敏感性优于细胞学，但对于浸润癌则没有这种优势。不过高危HPV检测对于未来的宫颈癌风险有预测价值。
　　在锥切后重复HPV的理想时间是18-24个月。
　　HPV检测可以作为随访宫颈病变治愈情况的方法，因为其敏感性达85％-97％。HPV亚型的检测有助于预测后续CIN3复发的风险。瑞典12 527例女性长达14年的随访中，HPV 16、18、31或33阳性的女性，14年CIN3的累积发生率超过28％，而HPV 35，45，52或58阳性的女性其发生率为14-18％，在HPV 39，51，56，59，66或68阳性的女性中不足10％。
　　高度病变治疗后HPV检测可以预测复发风险，持续感染的风险和下次复发的时间。40岁以上女性两次锥切的时间间隔（中位2.6年）要短于40岁以下女性（6年），而HPV 16/18亚型的女性（1.8年）要短于其他高危HPV亚型（3.8-8.2年）。
　　HPV特异性和阳性预测值较差，限制了其作为首选筛查的应用，尤其是年轻女性。在老年女性中，更容易发生HPV持续感染，因此HPV检测具有重要的临床价值。
　　ASC-H而HPV阴性的女性在后续5年内发生浸润癌的风险为2％。HSIL而HPV阴性的女性在今后5年发生CIN3和浸润癌的风险分别为29％和7％。
　　在CIN2/3中HC2的假阴性为1-5％。在超过40岁、病灶较小的女性中假阴性更高一些。
　　高危HPV的检出率随着月经变化而变化。因此单次DNA检测容易遗漏。
　　总体上，对于低资源环境的人群，HPV检测太昂贵了。目前还有一种careHPV（Qiagen，Gaithersberg，MD，USA）套装只需5美元，其效果似乎优于醋白检测，类似细胞学和HC2。
　　目前对于65岁以上宫颈癌发生率资料的积累，终止宫颈癌筛查的年龄需要重新考虑。
　　减少细胞学和HPV检测频率可能会增加宫颈癌的风胜率。一项预测模型发现，如果5年一次细胞学和HPV检测，会额外增加1/369例浸润癌。
　　今后可能的研究防线：65岁以上没有切除子宫女性中浸润癌的发生率？什么因素导致了高危HPV的持续感染，如何评估这种持续感染？高危HPV阳性后理想的随访方案是什么？接种HPV疫苗后女性的筛查指南如何？