什么是SAPHO综合征？

　　1961年Windom等首次发现了骨骼肌肉疾病与聚合性痤疮之间存在着联系。1978年Bjorksten等认为慢性复发性多灶性骨髓炎与掌跖脓疱病之间存在着联系。1987 年Chamot等分析了85 例患者临床资料后，首次提出以SAPHO 综合征来命名一组特殊的症候群：滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨肥厚、骨炎，包括骨关节损害，伴有或不伴有皮肤损害。2009年全球文献仅报道450余例；目前我国个例报道20余例；随着对本病认识的加深，病例数也会越来越多，本文对SAPHO做以下综述，以期待大家能更好的认识本病。
　　一、流行病学、发病机制及组织病理
　　目前尚缺乏大规模的流行病学研究，文献报道多来自欧洲和日本，欧洲报道高加索人不超过1/10000；而日本报道的发病率在0.00144/100000。因病例数少，缺乏大样本的临床报道，Hayem等 [4]报道120例，发病年龄多在30岁以前，女性多见；而Yabe等[5]报道的11例的发病年龄多在中年。考虑可能因人种不同，发病率和发病年龄也不尽相同。
　　对于本病的发病机制尚不明确。有两种假说：一种认为本病可能是在遗传背景下，痤疮丙酸杆菌感染诱导体液免疫和细胞前炎症反应激发SAPHO综合征；另一种认为SAPHO 综合征属于血清阴性脊椎关节病，与血清阴性脊椎关节病相似，特别是银屑病关节炎，以血清类风湿因子阴性、相对高发的骶髂关节炎、脊柱病变为特点，但两种假说均未得到证实。针对第一种假说目前研究较多，首先认为本病可能存在某种基因或在某种遗传背景上发生。2002年Golla等在CRMO大鼠模型中发现了一个突变基因，该基因位于18号染色体上，与机体的免疫反应及凋亡等有关，并发现该基因突变是大鼠CRMO的发生的重要原因，推测该基因可能是SAPHO潜在遗传的基础。2008年Ferguson等研究一个具有SAPHO综合征样表型的家族，结果提示本病是在一定基因背景下的天然免疫异常性疾病，提示本病具有遗传易感性。其次，感染诱发免疫反应，可能是导致发病的重要原因。近几年有多篇文献报道已从SAPHO综合征患者分离出痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acnes)，认为痤疮丙酸杆菌感染，能够触发机体自身非特异性的T细胞免疫反应异常激活，来消除治病微生物，引起持续的炎症状态，造成炎性细胞因子IL-1、 IL-8、TNF-a高表达，从而造成非特异性的炎性损伤。临床上从患者下颌骨病灶中发现TNF-a高表达．并且TNF-a拮抗剂治疗有效，也为该观点提供了依据。
　　SAPHO综合征病理特征无特异性。急性期骨活检以水肿为主要特征，伴有大量的多核中性粒细胞和浆细胞，并有显著骨膜炎；慢性期以骨质硬化、纤维化为主要特征。部分病例中可培养出痤疮丙酸杆菌。皮肤活检以假性脓肿为特征，细菌培养阴性。
　　二、临床表现、影像学、实验室检查
　　临床上主要包括皮肤改变和骨骼关节改变。骨骼关节特征性改变是骨炎和骨肥厚。临床上主要表现为受累处的疼痛及活动受限。以胸骨、锁骨、胸锁关节、肋骨受累最为多见，在70-90％，表现为前上胸壁处疼痛；脊柱、骶髂关节、长骨和扁骨等处也可受累。典型的皮肤改变主要为脓疱病和座疮。脓疱病以女性为主，掌跖部脓疱病（表现为手掌和脚掌的黄色皮内无菌脓疱）多见，脓疱性银屑病较少见。严重的座疮，以男性多见，可表现为聚合性痤疮、暴发性痤疮、化脓性汗腺炎等。皮肤改变和骨骼关节改变可同时发生,也可发生在骨骼关节改变之前或之后（相距几月到数年不等），甚至有些病人始终也无皮肤的改变，所以为诊断本病提供很多难度。长期病程可导致锁骨和肋骨肥厚，甚至融合，还可压迫邻近神经、血管结构引起肢疼痛和水肿，称“胸出口综合征”。可伴发炎性肠病，发病率约在8％，以克罗恩病多见。
　　影像学检查是发现骨骼损害的主要方法，主要表现为骨质增生和骨炎，主要特点是由慢性骨膜反应和皮质增生引起的骨肥厚。
　　1、前上胸壁：前上胸壁是最容易受累的部位，发生率在60-95％，也是本病特征性表现。临床上如果怀疑SAPHO，应尽早行核素全身骨扫描检查，99Tcm-MDP全身骨扫描能够早期较发现骨质的破坏，国外报道敏感性可达88％。骨扫描提示前上胸壁异常放射性浓聚灶，典型的图像为“牛头”征（同时有胸骨柄体连接与双侧胸锁关节和第一肋胸连接的受累，病变的双侧胸锁关节和第一肋胸连接相当于牛角，胸骨柄相当于牛颅骨的上半部）。我国资料敏感性为94％，但典型牛头征仅20％。
　　2、脊柱关节：脊柱是第二受累的部位，发生率在32-52％。临床上以胸椎受累最为多见，其次是腰椎、颈椎。孤立的椎体受累最为常见，发生率约为58％，但也可见多发连续性受累的情况。影像学主要有以下特征：椎体边角侵蚀，椎体终板侵蚀、硬化，椎旁骨化，椎间隙变窄，椎体楔形变等。
　　3、骶髂关节：骶髂关节受累发生率在13-52％，通常为单侧发病，多表现为髂骨侧的骨质硬化和骨肥厚，也可出现侵蚀性改变，如发现中度的单侧发病的骶髂关节炎，临床上应高度怀疑SAPHO综合征，也可以鉴别血清阴性脊柱关节病。
　　4、其他：长骨病变发生率在30％，好发于年轻人和小孩，多发生在股骨远端和胫骨近端，腓骨、肱骨、尺骨和桡骨也可受累。扁骨病变发生率在11％，多发生在下颌骨和髂骨，下颌骨损害通常表现为单侧的骨硬化，可伴广泛的骨膜反应，周边软组织水肿引起痛性肿胀，可累及颞下颌关节；髂骨的病变往往与骶髂关节病变同时存在。
　　实验室检查多无明显的特异性。类风湿因子、抗核抗体均阴性。可表现为血白细胞的轻度升高；血沉、C反应蛋白升高；可伴有轻度贫血及血清IgA轻度升高；HLA-B27可以阳性。
　　三、诊断标准、鉴别诊断、治疗和预后
　　目前国际上关于SAPHO的诊断标准，尚未达成共识。1994年Kahn MF 和Khan MA提出SAPHO 综合征的3 个诊断标准：
　　1、多病灶的骨髓炎，伴有或不伴有皮肤表现；
　　2、急慢性无菌性关节炎，伴有脓疱性银屑病、掌跖脓疱病或痤疮；
　　3、无菌性骨炎伴有一种特征性的皮肤损害。满足3 个条件之一即可诊断为SAPHO综合征。多数文献也按照此标准，但对于早期诊断，特别是针对无皮肤改变的病人，这个标准过于严格。2003年ACR年会上Kahn MF做了以下修订；
　　符合以下任意一条：
　　（1）骨和（或）关节病伴有掌跖脓疱病；
　　（2）骨和（或）关节病伴有严重型座疮；
　　（3）成人孤立的无菌的骨肥厚或骨炎（痤疮丙酸杆菌除外）；
　　（4）儿童慢性复发性多造型骨髓炎；
　　（5）骨和（或）关节病伴有炎性肠病。
但同时要除外反应性关节炎和肿瘤骨转移，即可诊断为SAPHO综合征。本病鉴别需从骨感染性疾病、肿瘤骨转移、强直性脊柱炎、弥漫性特发性骨肥厚症、类风湿关节炎等多种疾病相鉴别。骨感染类疾病往往在骨质破坏区内常有死骨和软组织形成。肿瘤骨转移，通常影像学检查可以发现原发灶。强直性脊柱炎，多发生在青年男性，HLA-B27阳性，多无皮肤改变，通常不累计胸骨、锁骨及胸锁关节。弥漫性特发性骨肥厚症，颈、胸、腰椎受累并有骨桥形成时易与SAPHO相混淆，然而弥漫性特发性骨肥厚症很少伴有皮肤病变和骨髓炎。类风湿关节炎,多以外周对称性小关节受累为主，类风湿因子阳性，多不难鉴别。
　　鉴于本病临床上少见，病因尚不明确，治疗上多为经验性治疗及小样本的临床试验，缺乏统一的标准和指南。治疗的目标应本着缓解病人的系统症状，而不能单凭影像学异常。非甾体抗炎药（NSAID）通常作为首选对症治疗药物，但效果反应不一。根据痤疮丙酸杆菌感染的假说，抗生素药物的应用，特别是林可霉素、四环素类、大环内脂类药物治疗下颌骨受累的病人取得了临床较好的疗效。针对本病可能引起的免疫应答，糖皮质激素和改变病情抗风湿药（DMARD）：如环磷酰胺、甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、环孢素A、沙利度胺等也可见报道可取得良好疗效。针对临床观察到的抗肿瘤坏死因子- a的高表达，抗肿瘤坏死因子-a拮抗剂也表现出良好的临床疗效。二磷酸盐因能抑制破骨细胞，目前也越来越多的应用到本病，也取得了一定的疗效。目前多不主张外科手术治疗，因为单纯的骨皮质的剥除术，术后复发率很高。
　　目前对于本病的预后，还缺乏大样本长期的临床观察。但目前认为本病多预后良好，Hayem等[4]观察的120例病人中，没有出现严重骨骼关节并发症或残疾的。Colina M等观察的71例病人长期随访中，也仅只有2例出现骨骼关节的并发症。
　　四、展望
　　SAPHO综合征由于临床表现的不特异性，影像学特征的多样性，以及对本病的缺乏认识，早期诊断较为困难，需要皮科、内科、放射科、外科医生综合分析，准确及时的诊治，避免不必要的有创检查和手术。治疗上缺乏大样本的随机双盲对照的临床试验，糖皮质激素和DMARD的副作用也被很多患者顾虑；抗肿瘤坏死因子-a拮抗剂药物的长期治疗，还有待观察；中医药目前对治疗本病也取得一定的疗效，有望对本病的治疗做进一步补充。