抗肿瘤药物的肝脏毒性及治疗策略

　　近年来恶性肿瘤的发病率逐年增加，死亡率已高居总体死亡原因的第一位。在恶性肿瘤的治疗中化疗占有重要地位，随着抗肿瘤药物的不断研发，恶性肿瘤的预后有了明显提高。但抗肿瘤药物引起的不良反应，为肿瘤治疗带来新的问题。药物性肝损害是肿瘤治疗过程中常见的不良反应，特别是在肝炎发病率较高的中国，肝脏毒性及具有肝脏基础病的肿瘤患者的治疗策略值得关注。
　　肝功能的评价
　　临床上常用的检测肝脏功能的指标包括转氨酶、胆红素、碱性磷酸酶、血清白蛋白和凝血时间[1]。这些指标从不同方面客观反映了肝脏的活性。全面理解各项指标的意义，有助于正确评估肝脏功能。
　　转氨酶：敏感反映肝细胞的破坏情况。临床上最常检测的是丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）。血清ALT、AST的正常浓度通常小于30-40 IU/L。ALT在肝脏中浓度最高，AST的浓度由高至低依次为肝脏、心肌、骨骼肌等。对肝脏疾病而言，ALT特异性更高。血清转氨酶在某些情况下会出现假性的升高或减低，有些药物会使转氨酶假性升高，肾功能衰竭会造成AST（不是ALT）的假性减低。大多数肝脏病变会导致转氨酶的升高，但转氨酶的测量值与肝细胞坏死的程度并不成正比。
　　碱性磷酸酶（ALP）：是催化有机磷酯水解的一组酶。分布于多个脏器，血清碱性磷酸酶主要来源于肝脏、骨骼和肠道。肝胆疾病引起ALP升高的原因可能是肝细胞破坏致其释放入血，或胆道淤积使各脏器产生的ALP无法分泌排泄。ALP升高主要用于淤胆的诊断。大约75％胆汁淤积的患者ALP升高至正常上限的4倍以上；各种肝脏疾病均有可能导致ALP升高至3倍水平，这种水平的升高缺乏特异性，有时也见于无肝脏受累的其它疾病；单纯ALP升高或与转氨酶升高不匹配，见于胆结石或肿瘤引起的部分胆道梗阻、淤胆型肝病的早期及肝外疾病。
　　胆红素：反映肝脏从血循环中清除内源和外源物质的能力。由于肝脏清除胆红素的储备能力强，使这项指标敏感性差，有时甚至在中至重度肝实质损伤及部分或一过性胆道梗阻时仍无升高。
　　白蛋白及凝血时间：反映肝脏的合成能力。
　　药物性肝损害
　　1989年欧洲和美国专家在巴黎举行的国际共识会议对药物性肝损害达成共识(巴黎共识),将肝损害定义为: 血清ALT或结合胆红素水平升高至正常值上限的2倍以上, 或AST、ALP和总胆红素水平同时升高,且其中1项指标高于正常值上限的2倍以上。此次会议还指出:其他生化检查指标对肝损害的诊断是非特异性的；而上述指标增高在正常值上限2倍以内的,称之为“肝功能检查异常”,而不宜称之为“肝损害”。
　　抗肿瘤药物与肝损害：
　　抗肿瘤药物大多经肝肾代谢，因此肝脏毒性较为常见。抗肿瘤药物可能通过以下三种途径引起肝脏损害：直接损伤肝细胞；使肝脏基础病加重，特别是病毒性肝炎；由于潜在的肝脏疾病改变抗肿瘤药物的代谢和分泌，使药物在体内作用时间延长，增加化疗毒性。
　　直接损伤肝细胞：大多是特质性的，与剂量无关，无法预期。临床表现多样，可从无症状生化指标异常至急性黄疸[2]。病理学上可表现为慢性炎症改变、内皮损伤或血栓症（如静脉闭塞性疾病VOD）。抗肿瘤药物引起的肝损害的预后差别较大，有些药物肝脏毒性可逆，有些即使停药仍可造成纤维化或肝硬化。如果存在肝脏基础病如肝胆系统肿瘤、病毒性肝炎、营养不良等，会增加抗肿瘤药物引起肝损害的可能。
　　加重肝脏基础病：存在肝脏基础病的肿瘤患者，化疗可能使肝病加重，同时也增加了化疗药物肝损害的风险。为了减轻化疗的不良反应，建议对肝脏基础病同时进行治疗。肝病严重的患者有些化疗药物要避免使用，有些化疗药物要减量。常见的肝脏基础病是乙肝和丙肝感染；化疗可以激活乙肝病毒复制，乙肝患者建议预防性使用拉米夫定，以降低病毒激活；目前化疗药物是否会激活丙肝病毒的复制尚不明确，丙肝患者接受大剂量化疗或干细胞移植时，VOD发生率似乎有所增加。
　　改变药物代谢：肝功能不全会影响某些化疗药物的代谢，使药物浓度增加或作用时间延长，增加药物毒性。对肿瘤肝转移的患者，一般建议首次化疗要适当减量，若肝转移灶对化疗有反应，之后的化疗可再提高剂量。
　　抗肿瘤药物肝损害的诊断：
　　抗肿瘤药物肝损害的诊断比较困难，一般符合以下条件时，认为药物性肝损害的可能性较大：化疗前无基础病，化疗后出现临床症状或血生化异常，停药后肝损害改善，再次用药后肝损害出现更加迅速和严重。鉴别诊断包括肿瘤进展、并存的肝脏基础病、其他药物引起的肝损害等。
　　抗肿瘤药物引起肝损害的治疗：
　　抗肿瘤药物引起肝损害的治疗，首先是停药，其此是使用保肝药物。
　　目前，保肝药物种类繁多，根据作用机理可分为以下几类：
　　一、抗炎保肝类：能清除自由基，抑制自由基与肝细胞膜的共价结合，抗氧化，保护肝细胞膜；抗线粒体损伤，维持线粒体膜的稳定性；抗肝细胞核DNA降解，阻抑启动细胞凋亡信号细胞色素C的释放，降低TNFa的水平等，防止正常肝细胞凋亡；抑制TGF-β的表达，抗肝纤维化；具有一定的免疫调节作用；可能通过诱导使感染病毒肝细胞凋亡。包括甘草甜素类：肝利欣、美能；水飞蓟类：利加隆、西利宾安；五味子类：双环醇（百赛诺）、联苯双酯、护肝片。
　　二、细胞修复类：一种生理性磷脂，在化学结构上与内源性磷脂一致，使受损的肝功能和酶活力恢复正常；调节肝脏的能量平衡；促进肝组织再生。代表药物包括：易善复、肝得健等。
　　三、解毒保肝类 ：能够与多种化学物质及其代谢物结合，通过其巯基与体内的自由基结合，清除体内氧离子及自由基，增加抗氧化功能；维持血液及肝细胞内谷胱甘肽浓度，抑制线粒体过氧化脂质体形成；升高细胞内ATP的含量，保护肝细胞膜、促进肝脏酶活性、增加肝脏解毒功能；在体内通过参与嘌呤类核苷酸的合成促进肝细胞再生。代表药物包括：谷胱甘肽（阿托莫兰）、硫普罗宁（凯西莱）、葡醛酯（肝泰乐）、青霉胺等。
　　四、利胆保肝类：促进内源性胆汁酸的排泌，并抑制其重吸收；拮抗疏水性胆酸的细胞毒性作用，保护肝细胞；免疫调节作用，抑制异常增强的免疫反应。代表药物包括：腺苷蛋氨酸（思泰美）、熊去氧胆酸、茵栀黄、苦黄注射液。
　　五、中草药类：茵陈、垂盆草等。
　　六、维生素及辅酶类：各种水溶性维生素，如维生素C、复合维生素B以及辅酶A等。
　　判断抗肿瘤药物引起肝损害的原则：在出现下述情况时要警惕药物性肝损害的可能：ALT>2-3倍正常高限或ALP >1.25倍正常高限或TBil >1.5倍正常高限，具备其中之一者1周后应复查。在出现下述情况时要考虑停药：ALT>3-5倍正常高限或ALP >1.5倍正常高限或TBil >2倍正常高限，具备其中之一者停药。
　　一旦出现抗肿瘤药物引起的肝损害，治疗上[5]：（1）主要是停药或减量，要根据肝损害的程度决定下一步的治疗策略。（2）N-乙酰半胱氨酸：为还原性巯基，直接捕获未成对电子，起抗氧化的作用；补充细胞内源性GSH，增强细胞解毒功能；改善线粒体三羧酸循环，改善肝细胞的功能；抑制NF-kB的激活，减少NO损伤。在扑热息痛引起肝损害的临床试验中，被证实对药物性肝损害有效。（3）皮质激素：在治疗超敏反应引起的肝损害中具有一定的作用，但在其它大多数的肝损害中尚缺乏足够的疗效证据。大多数患者停药后肝功能可恢复正常，总之对抗肿瘤药物引起的肝损害目前缺乏特异性的药物。
　　抗肿瘤药物肝损害的预后：
　　出现黄疸的患者，预后差；出现急性肝衰、未移植的患者，死亡率可高达80％以上。