胶质瘤的“病根”―胶质瘤干细胞

　　胶质瘤这个名词最初只是专业人员使用的，但近些年来却变得名声大噪，甚至是恶名远扬，这不仅在于普通人掌握的医学科普知识越来越丰富，同时也表明这种肿瘤的发病率正在急剧上升。在王忠诚院士的指导下，自己多年来一直在从事胶质瘤的临床和研究工作，虽然已经取得了一些成绩，但对一些关键性问题依然没有彻底搞清楚。例如，为什么胶质瘤手术后会复发？为什么辅助放疗和化疗依然不能阻止肿瘤的复发？为什么治疗后复发的时间有长有短等等。随着近几年研究的深入，现在我终于证实了胶质瘤难治性和复发性的根本原因，也就是它的病根所在，那就是胶质瘤干细胞。
　　近年来的研究表明人体肿瘤主要来源于肿瘤干细胞，同样也证明了脑胶质瘤也来源于胶质瘤干细胞（glioma stem cells）。胶质瘤干细胞与正常胶质细胞的根本区别就在于：干细胞具有无限增值、自我更新和多向分化等潜能，也就是说它在特定条件下能够分化成多种细胞，而且具备无限增殖的能力。胶质瘤干细胞致瘤的机制在于：在正常情况下，脑组织中存在着少量的神经干细胞，这类细胞是在脑组织受到损伤的时候，才根据需要分化成相应的组织细胞，对受损组织起到修复的作用，这种作用与骨髓中造血干细胞的造血功能相类似。在多种不良因素或者说是致瘤因素的影响下，神经干细胞的基因表达逐渐发生了突变，导致其无限增殖和分化，它不仅能够分化成异常的胶质细胞，在缺氧的条件下也能够分化成血管内皮细胞，在机体免疫力不足的情况下，机体不能及时清除掉这些异常的细胞，最终就演变成了肿瘤，这时候的神经干细胞也就变成了胶质瘤干细胞。
　　经过大量的临床观察和实验研究，我们发现在胶质瘤组织中不仅能够分离和培养出胶质瘤干细胞，而且这种干细胞的数量与肿瘤的恶性程度密切相关，即恶性程度高的胶质瘤中胶质瘤干细胞的数量就多，而恶性程度低的胶质瘤中干细胞的数量就很少。目前我已经能够根据自己的经验，在胶质瘤的手术过程中能够百分之百的寻找到典型的胶质瘤干细胞，这已经反复得到了实验室的验证。结合胶质瘤浸润生长的特点以及个人的临床体会，我猜想在一个具体的胶质瘤中很可能存在一个以胶质瘤干细胞和新生血管构成的肿瘤生发中心，肿瘤在不断生长的过程中，开始沿着阻力较小的神经纤维间隙和血管外间隙向远处扩展浸润。如果我们能够将肿瘤的生发中心切除的更彻底些，很有可能就会极大地提高手术治疗效果和延长肿瘤复发的时间。现在这一猜想已经逐步得到证实，在我手术过的胶质瘤患者中，肿瘤复发的时间要远远长于国内外报道的平均水平。
　　早些年我的注意力在于研究胶质瘤对化疗的耐药机制，近年来，我和我的学生也开始了对胶质瘤干细胞对化疗耐药机制的研究，我们的研究结果终于有了新的发现：那就是在同等浓度化疗药物的作用下，胶质瘤细胞很容易就被杀死，而胶质瘤干细胞却表现出极强的抗药性，在化疗药物的反复作用下，胶质瘤干细胞会逐渐出现基因和蛋白表达水平上的一些变化，如DNA错配修复系统中某些基因表达的异常以及DNA修复基因的异常表达，表明胶质瘤干细胞增强了对化疗药物引起损伤的修复能力，也就是增加了耐药性，由此类干细胞分化出的胶质瘤细胞也就对化疗产生了耐药性。本研究结果可以圆满解释胶质瘤化疗后复发的机制，那就是在化疗的早期大部分胶质瘤细胞被杀死，但是其中的胶质瘤干细胞却生存了下来，随着药物的继续作用，胶质瘤干细胞通过自身分子水平的变化调整，使得新生的胶质瘤细胞对化疗产生了耐药性，如果胶质瘤干细胞继续进行分化增殖，结果就导致了肿瘤的复发。这也可以解释为什么对于复发的胶质瘤需要不断地调整化疗药物的剂量和更换种类。
　　我们的研究虽然只是部分说明了胶质瘤化疗耐药和化疗后复发的机制，但也可以由此推论出放疗后胶质瘤复发的机制，但这还需要今后的研究来进一步加以证明。
　　总之，我们的研究工作进一步证明了胶质瘤的“病根”就在于胶质瘤干细胞，胶质瘤干细胞就是胶质瘤耐药、耐放疗以及复发的根本原因所在。至于如何才能攻克胶质瘤干细胞这一难关，却还有很长的路要走，但我相信能够解决胶质瘤干细胞这一病根的时候，很可能就是胶质瘤得到根治的时刻。