家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia，FH）是一种常染色体显性遗传性疾病。本症的发病机制是细胞膜表面的LDL受体缺如或异常，导致体内LDL代谢异常，造成血浆总胆固醇(TC)水平和低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)水平升高 。
FH分为杂合子FH和纯合子FH，在美国，杂合子FH发病率约1/500，在特定的人群中发病率稍高些；纯合子FH非常罕见，在美国发病率为1/百万。欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）治疗杂合子家族性高胆固醇血症漏诊和治疗不足的新共识文件[8]对杂合子FH的病理生理学和遗传学进行了简要介绍， Nordestgaard表示，写作组仅能找到20个国家和地区的诊断率数据；使用能接受的FH估计发病率（1/500），实际确诊的病例数：荷兰33 000例（FH诊断率71％），美国68 000例，加拿大620 000例，诊断率<1％。一项copenhagen研究对69000名大众人群进行了筛查，发现明确或可能患有fh的患病率要高得多：每筛查200人就有1例。基于这一发现，nordestgaard说，全世界未确诊的fh病例在1370万至3430万之间。欧洲为180万-450万。
FH者早发冠心病的风险很高（50岁男性风险＞50％，60岁女性风险＞30％）。未经治疗的患者其冠心病症状男性在40岁时出现，女性推迟10～15年。大规模临床试验证据支持应用他汀降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平可以降低心血管疾病的发病率和死亡率。鉴于FH患者LDL-C的高水平导致相关的心血管疾病风险，所以没有有关他汀用于FH人群的随机安慰剂对照的终点研究（由于伦理原因），尽管如此，有观察性研究证实了他汀可以改变这类疾病的临床进程。因此，对于FH的患者不论男女强化血脂管理是非常重要的，目的是预防或延缓冠状动脉粥样硬化进展。
一、筛查和诊断
（一）欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）小组决定，如果满足以下条件之一，儿童，成人和家庭应进行FH筛查，家庭成员应进行FH 筛查。
1、成年人血浆中的胆固醇> 8 mmol/L (>310 mg/dL)；
2、儿童血浆中的胆固醇>6 mmol/L (>230 mg/dL)6毫摩尔/升；
3、早发性冠心病；
4、肌腱黄色瘤；
5、突然心脏过早死亡。
（二）鼓励医生制定“家族谱系”对年龄、低密度脂蛋白水平、有或无FH进行追踪，使用确诊患者后代作为索引病例，并开始进行串联筛查。
（三）主要流行的三个临床诊断标准分别来自于英国西蒙标准，美国的 MEDPED 标准 ，以及荷兰的临床监测指南（DLCN）。共识推荐根据 DLCN 进行临床诊断，若评分＞ 8 分，则可确诊 FH ；若评分为 6 ～ 8 分，则极可能为 FH ；若评分为 3 ～ 5 分，则可能为 FH；若评分为 0 ～ 2 分，则不太可能是 FH。每组指标只能选择评分最高的因素。评分＞5分，黄色瘤患者及早发冠心病的高胆固醇血症患者推荐其进行基因学检测。胆固醇水平 (mmol/L)LDLC, ≥8.5LDLC, 6.5C8.4LDLC, 5.0C6.4LDLC, 4.0C4.98531LDL受体功能性基因突变的测定为阳性。
（四）我国 FH 临床诊断主要来源于1998 年出版的《临床冠心病学》提出的标准：成人血清总胆固醇＞ 7.8 mmol/L，16 岁以下儿童总胆固醇＞ 6. 7 mmol/L或成人LDL-C ＞4.4 mmol/L，患者或亲属有肌腱黄色瘤者诊断为纯合子家族性高胆固醇血症，未达纯合子标准者诊断为杂合家族性高胆固醇血症。缺乏分子生物学诊断。因此，亟需开展我国自己的 FH 研究，并制定相应的规范化管理策略。
二、治疗目标
就治疗目标而言，一旦确诊为 FH，患者必须立即接受治疗。与 ESC/EAS血脂异常指南提出血脂控制目标一致，共识所推荐的 FH 治疗首要目标仍是 LDL-C 达标。成人患者＜ 2.5 mmol/L（＜ 100 mg/dl），伴冠心病或糖尿病患者则为＜ 1.8 mmol/L（70 mg/dl）或LDL-C较基线水平至少下降50％。FH儿童（8-10岁）的LDL控制目标为<3.5 mmol/L (<135 mg/dL)，比成人更“宽松”，因为要考虑儿童的正常生长。然而，不论是成人 FH 或儿童 FH 患者，现有治疗手段下，这一目标值很难实现。降低 LDL-C 可显著降低心血管事件发生率，并降低总死亡率。LDL-C 每降低1 mmol/L，5 年内心血管死亡率降低 22％，总死亡率降低12％。
三、治疗措施
（一）生活方式改善：
有效的饮食调节和适当的运动是治疗FH患者的前体条件。通过饮食和改善生活方式降低LDL-C的水平变异很大，取决于患者的初始饮食、依从性以及遗传反应性。多数患者LDL-C下降10％～15％[13,14]。强调低脂饮食，食物脂肪应限制在每日25～35g左右、胆固醇每日<300mg。对于纯合子型fh，目前常用反复换血来降低血清ldl水平。鼓励临床医生将fh患者转给注册营养师或其他有资质的营养专家进行医学营养治疗和建议，使得ldl-c达到饮食控制所能达到的最大降幅。国家胆固醇教育计划（ncep）第三次成人治疗建议（atp< span="">Ⅲ）治疗性生活方式改变（TLC）所要求的饮食，对于FH患者，建议限制总脂肪（占能量摄入的25％～35％），饱和脂肪酸（占能量摄入＜7％＝，以及胆固醇（＜200 mg/d＝的摄入。还需指导患者辅助摄入植物固醇／甾烷醇酯2 g/d以及可溶性纤维10～20 g/d，上述两者均可以减少胆固醇的吸收。
除了遵从TLC饮食建议外，FH患者需要通过体育锻炼以及合适的热量摄入以达到并保持健康体重。如果患者超重或肥胖，显著减轻体重可以改善血脂水平。每减轻1公斤体重可以实现LDL-C浓度下降大约0.8 mg/dl。并建议限制饮酒以及戒烟。已知戒烟可以升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平，以减少FH患者除高脂血症之外的心血管危险因素负担。
接受药物治疗的FH患者不能忽视饮食调整的作用，因为它可以辅助降脂药物直接降低LDL-C浓度。需要对FH患者强调饮食管理对于治疗高胆固醇血症的重要性，而且需要全面解释吸烟的不良影响。
（二）药物治疗
FH患者会经常制定生活方式改善计划，但通常来讲，仅仅改善生活方式对于LDL-C达标往往是不够的。由于在妊娠以及哺乳期间某些药物可能有害。本节FH的治疗建议主要针对没有禁忌证或非怀孕女性。
1、他汀类药物：FH一旦确诊（除外引起高胆固醇血症的继发因素），成年FH患者初始即需要接受高效力他汀的治疗（像阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀），使得LDL-C较基线下降≥50％（其中匹伐他汀、辛伐他汀使LDL-C较基线水平下降50％的可能性较小）
一般来讲，低效力的他汀（像氟伐他汀、洛伐他汀以及普伐他汀）不适宜用于FH患者的初始治疗。他汀抑制HMGCoA还原酶，即胆固醇合成的限速酶，使得肝脏胆固醇合成减少，以及肝脏LDL受体上调。LDL受体活性增加使得循环中LDL-C浓度降低。杂合子FH患者50％LDL受体具有功能，所以他们对他汀的反应良好。甚至有些纯合子FH患者其LDL受体基因发生突变，但其LDL受体活性足以使他们对他汀治疗反应良好。不过总体而言还不足以使LDL-C达标。在高胆固醇血症患者中，他汀应用到最大允许剂量时可使LDL-C降低50％～60％。
2、非他汀类药物：他汀对于那些不能使用他汀的患者，应建议联合应用其他降低LDL-C的药物。在那些不能耐受高效力他汀的最大允许剂量时，也可考虑加用一种或多种非他汀的降胆固醇药物，以使LDL-C下降≥50％。
(1)依折麦布：特异性地抑制胆固醇以及植物醇的吸收，通过与小肠上皮细胞结合，干扰NPC1CL1甾固醇类的转运。胆固醇从肠道到肝脏的重吸收减少会导致肝脏LDL受体代偿性增加，从而增加肝脏对循环LDL以及其他脂蛋白颗粒的摄取。依折麦布单独使用或者与他汀联合使用时可以降低LDL-C约15％～20％，因此对于不能耐受他汀的FH患者，依折麦布可以与其他降脂药物联合使用。
(2)胆酸螯合剂（盐酸考来维仑、消胆胺考来烯胺、考来替泊）：是阴离子交换化合物，阻止胆汁酸在肠道的重吸收。它们可降低LDL-C浓度达20％，用于经他汀治疗的FH患者需进一步降低LDL-C的联合治疗[39]。由于它们不被系统吸收，所以通常认为较其他降脂药物安全。消胆胺考来烯胺、考来替泊可出现严重胃肠道不良反应，尤其是便秘以及多种药物间相互作用。市场上最新的胆汁酸螯合剂是盐酸考来维仑。与消胆胺考来烯胺、考来替泊相比，它的胃肠道不良反应以及药物间相互作用少，而且在较低剂量即发挥效应，因此它在临床使用时患者依从性更好。它还被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。因此，推荐盐酸考来维仑作为用于FH患者治疗的胆酸螯合剂。盐酸考来维仑与他汀联合应用可进一步降低LDL-C达20％。
(3)烟酸：烟酸是一种水溶性B族维生素，可以降低极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）以及LDL-C，同时升高HDL-C，但由于其扩张血管，存在一些不良反应如潮红等。烟酸分为速释、缓释以及恒速释放三种剂型。缓释产品最常用，恒速释放剂型由于其潜在肝毒性而不被推荐。推荐烟酸缓释剂（剂量不超过2 g/d）与稳定剂量他汀联合，可以有效降低LDL-C，烟酸虽然可以降低LDL-c，但2013年公布的 HPS2-THRIVE研究结果显示其在他汀治疗的基础上加用烟酸并不能改善预后；其发生副作用（尤其感染和出血）的几率远大于预计的概率，达3％；其在中国人群中肌病的发生率要高于其他人群。
(4)普罗布考：为强烈的抗氧化剂，有利于抑制AS的形成与发展，可使黄色瘤减轻或消退，能使患者血浆TC降低25％，LDL-C降低10％～15％，与他汀类药物联合使用效果较好。但在治疗家族性高胆固醇血症尚无临床研究证实其效果。
贝特类（吉非罗齐、非诺贝特酸以及非诺贝特）降低甘油三酯，升高HDL-C，但不降低LDL-C，而且贝特类可以增加他汀诱发的肌病风险[45]，因此贝特类应该谨慎使用。不过非诺贝特酸是FDA批准与低剂量他汀联合应用的贝特类药物。如果同时存在甘油三酯水平升高，也可以应用反式omega-3脂肪酸酯。
(5)新药：目前主要在研或新上市的其他药物中，能够明显降低LDL-c，且有较多临床试验证实的有以下三种：抑制前蛋白转化酶枯草杆菌酶/kexin 9(PCSK9)的单克隆抗体；载脂蛋白B合成抑制剂Mipomersen；微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP) 抑制剂。靶向PCSK9抗体降低他汀类药物不耐受的患者的LDL胆固醇水平；该类药物的应用是安全的；但就其改善临床终点事件还需进一步临床研究证实。
（6）其他：除了植物甾醇（石烯醇）和可溶性纤维这些作为TLC饮食的辅助治疗之外，其他非药物调脂物质像大豆、红曲以及绿茶，对于一些高胆固醇血症的患者有帮助。但这些物质在已接受多种药物治疗的FH患者中应用需谨慎：大豆（具有FDA批准用于降低胆固醇的适应证，但近期研究表明其效应非常弱）；红曲（某些产品包含洛伐他汀活性成分，所以应当按照洛伐他汀应用，而且不能与其他他汀合用）；绿茶（对于其降胆固醇作用仅有流行病学资料建议，而缺乏临床试验数据证实）。
3、联合治疗：在选择联合治疗时需考虑的另一项重要因素是潜在的药物间相互作用。他汀的药物间相互作用与细胞色素P450代谢、药物转运体以及酸化有关。因此，他汀与以下药物联合应用时需谨慎，包括贝特类（主要是吉非罗齐）、抗真菌药物（除了可与他汀联合应用的特比萘芬）、大环内酯类药物、抗心律失常药物、环孢素、蛋白酶抑制剂。经常饮用西柚汁的患者服用他汀也需谨慎。由于瑞舒伐他汀不像阿托伐他汀以及辛伐他汀，它不经过细胞色素P450 3A4途径代谢，所以它与其他药物间产生相互作用的可能性较小。胆酸螯合剂尤其是消胆胺考来烯胺、考来替泊可以减少其他药物的吸收。依折麦布通过特殊的作用机制抑制胆固醇的吸收，因此不干扰其他药物的吸收。
在选择联合治疗时需考虑的其他主要因素还包括血脂其他成分异常情况以及合并其他疾病情况，特别是高血压、糖尿病（1型或2型）以及肥胖这些可增加冠心病风险的疾病。除了治疗高胆固醇血症，对于FH患者还需强调诊治其他心血管危险因素。FH患者的预后主要依赖于LDL-C所降低的程度，但治疗其他可改变的危险因素如高血压、糖尿病以及吸烟等，可以进一步降低心脏病的风险。
4、洗脱治疗：对于通过饮食以及最大剂量药物治疗（6个月后）LDL降低幅度仍不能达标的患者以及不能耐受药物治疗或有禁忌者，可以考虑采用洗脱LDL的治疗方案，建议用于以下患者：纯合子FH，LDL-C≥300 mg/dl（或非HDL-C≥330 mg/dl）；杂合子FH患者LDL-C≥300 mg/dl（或非HDL-C≥330mg/dl）合并0～1个危险因素；杂合子FH患者LDL-C≥200 mg/dl（或非HDL-C≥230 mg/dl）及高危特征如合并≥2个危险因素或脂蛋白（a）≥50 mg/dl；④杂合子LDL-C≥160 mg/dl（或非HDL-C≥190 mg/dl）及合并极高危特征（确诊的冠心病，其他心血管疾病，或者糖尿病）。洗脱LDL是美国FDA批准的一种方法，通过应用硫酸右旋糖酐纤维素或肝素进行体外沉淀选择性地从循环中去除ApoB颗粒。这一过程需要每1～2周重复一次。在一次操作中，洗脱LDL通常可以去除至少60％ApoB所含的脂蛋白。基线血脂水平越高，对洗脱LDL治疗的反应越好。鉴于ApoB合成和循环的周期性特性，通常在大约12～13天时高胆固醇血症复发。同时应用他汀可以增强洗脱LDL的效果。长期治疗可以使LDL-C下降20％～40％。
可以改善内皮功能，扩张冠状动脉，改善微循环以及心肌灌注。洗脱LDL还可以促使脂黄瘤的消退，改善血管性疾病相关的标记物，包括脂蛋白（a）洗脱LDL是惟一可以使脂蛋白;（b）持续下降超过50％的治疗方案。尽管洗脱LDL对于阻止动脉粥样硬化进展是有效的，而且对于纯合子FH是惟一可以选择的治疗方案，但该方案费时（每1～2周需要花3小时以上）而且非常昂贵。
(三)妊娠期女性
他汀、依折麦布以及烟酸不能用于怀孕或哺乳期女性。FH女性患者应该接受怀孕前建议或在取消避孕措施前停用他汀、依折麦布以及烟酸至少4周，在妊娠以及哺乳期不能服用上述药物。建议妊娠期女性根据内科医生建议来服用其他的降脂药物。对于那些意外怀孕的FH女性患者，应立即终止他汀、依折麦布以及烟酸治疗并尽早咨询医生。
妊娠期的治疗选择：妊娠期LDL-C浓度会由于激素变化而升高。由于胆固醇对于胚胎以及胎儿的神经系统发育是必需的，所以认为在非FH患者这种变化是有益的。但对于FH女性患者，激素引起的胆固醇增加以及为防止出生缺陷而停用他汀（X类）、依折麦布（C类）和烟酸（C类）等因素会导致患者的心血管风险增加。盐酸考来维仑是妊娠期B类降脂药物，因而当适应证明确时可以应用。不过妊娠期无法进行对照试验。如果存在明确动脉粥样硬化疾病或者是纯合子FH，那么在妊娠期间可考虑进行洗脱LDL治疗。尽管没有明确推荐，但病例性研究已经提供了有关FH女性患者妊娠期间进行洗脱LDL治疗的安全性证据。
（四）难于管理的患者
在高胆固醇血症患者中，有一部分患者的LDL-C不能达到NCEP ATPⅢ的目标值。他们当中很多是FH患者以及那些不愿接受降脂治疗的患者。这些难于管理的患者，特别是纯合子FH，应用当前可用的药物不能使LDL-C达标，因而需要改变治疗方法来降低胆固醇，对于那些不能耐受药物治疗或者不能耐受洗脱LDL的方法，其他可选择的治疗方案包括部分回肠旁路术以及肝脏移植术。肝脏移植术由于可以提供正常LDL受体所以通常会导致LDL水平明显下降，但由于移植风险高而非常少用。部分回肠旁路术也很少应用来治疗FH。基因治疗是另一种治疗选择，由于其潜在不良反应以及长期安全性有待解决，所以目前仍处于考察阶段。
（五）心理治疗：FH往往在儿童时发病，发展为动脉粥样硬化及冠心病时间短且危害大，容易给患者造成很大的心理负担，体现在以下几个方面：①被贴上了疾病的标签（心理压抑）；②生活和工作没有保障；③直系亲属的道德责难；④对后代的担忧。所以对FH患者及其家族成员进行必要的心理辅导也有很重要的作用。
（六）基因治疗：对于杂合子型FH，可以通过药物来刺激LDLR的表达，使LDL水平下降。但对于纯合子型FH，仅用药物治疗难以达到治疗的目的。近年来随着分子克隆、人类基因组计划的完成和基因转运技术的发展，遗传性疾病的基因治疗有了长足的进展。基因治疗是FHC的根本治疗。短短的几年时间内，科学家们已建立了FHC基因治疗的动物模型：WHH兔[82]（Watanbe heritable hyperlipidemic rabbits）及LDLR基因敲除大鼠。Pakkanen M 等用WHH兔为动物模型，采用在体内将基因转导入肝脏的已经改进了的方法来研究其降低血浆胆固醇水平的疗效。具体方法是：将鼠白血病病毒―获得性逆转录病毒（包含了LDLR-cDNA）反复注入门静脉，并同时行部分（10％）肝脏切除术及用质粒/脂质体介导的胸腺嘧啶激酶基因转移后用ganciclovir（9-1;3-二羟-2-丙氧甲基鸟嘌呤）治疗来刺激肝脏细胞增生。治疗2～3月之后，血浆LDL水平最大下降了35％，并仍有20％的WHH兔在随后的52周的随访期内LDL水平有持续的下降，而且其中50％的WHH兔的甘油三脂也有下降。在上述动物实验的基础上已经证实了这种基因治疗的安全性，早在1992年Grossman等就开始将其应用于临床。操作步骤大致相同，包括切除部分肝脏，分离肝细胞及培养肝细胞并经过至少一个周期的细胞分裂期后，用重组的包含LDL受体cDNA的逆转录病毒感染肝细胞。第二天，把转染的肝细胞通过导管注入到肠系膜下静脉并同时切除肝脏。但是这种治疗方法也存在着一定的局限性，如需要手术切除肝脏及需要在体外培养大量的肝细胞，而且很难对移植的肝细胞进行定量。
