早期联合应用口服降糖药物

　　糖尿病是并发症危害巨大、医疗费用负担沉重的慢性病之一，发病率正在全球范围内迅速增长,近期研究表明，中国某些地区糖尿病发病率在过去20年中增长了3倍,预计到2025年患病人数将达到3800万人。人们对糖尿病的恐惧并不是糖尿病本身，而是由糖尿病引发的并发症。2型糖尿病的并发症对人的长期健康有害，影响生活质量与预期寿命，且对一些疾病的发病率和死亡率有很大影响。很多大规模的临床研究结果提示：早期诊断，早期治疗,有利于控制糖尿病并发症的发生与发展。英国曾进行了一个大型临床研究证实如果能将血糖控制在接近正常水平可以减少糖尿病患者的微血管并发症。糖化血红蛋白HbA1c是反映糖尿病患者较长期血糖控制的一个指标，一般正常在6.5％以下。美国糖尿病协会要求医生们在患者HbA1c>8％提示血糖控制不佳时要采取适当措施。但是，大量文献也显示糖尿病患者并未得到适当的治疗。有资料显示我国目前接受治疗的患者不足10％,其中得到良好控制的不到30％。
　　2型糖尿病的常规治疗模式是首先进行生活方式的调整,之后使用口服降糖药物。先使用单一药物,如血糖控制欠佳先增加药物剂量,如果还不行再考虑联合使用两种或以上的口服降糖药。采用常规模式的问题在于：经过一段时间的"摸索"过程,胰岛β细胞在持续衰退,过高的葡萄糖水平加速动脉粥样硬化的发生发展，加速胰腺分泌胰岛素的β细胞功能衰竭,最终导致并发症的发生率和死亡率增加。单一药物治疗疗效逐年减退，长期效果差。另外,副作用的出现的可能性增加。根据目前我国糖尿病的现状,我们推荐糖尿病病友尽早联合应用口服降糖药。
　　为什么提倡联合治疗呢？
　　1、改善糖代谢，长期良好的血糖控制。
　　2、保护β细胞功能，延缓其功能的衰退。
　　3、减轻胰岛素抵抗。
　　4、延缓，减少并发症的发生和发展。
　　联合治疗的原则如下：
　　1、单一药物常用剂量不能满意控制血糖。不应等到单一药物达最大剂量无效时再考虑联合用药。
　　2、不同作用机理的药物可以联合扬长避短。避免相同作用机制的同类药物联用。
　　3、一般联合应用2种药物，必要时可用3种药物。
　　4、在联合治疗时要兼顾费用-效果因素。
　　常用的口服降糖药物
　　一、磺脲类药物
　　此类药物主要是刺激胰岛β细胞分泌胰岛素。还可以增加外周组织和肝脏对胰岛素的敏感性。
　　目前临床常用的磺脲类药物有第一代的D860；第二代的优降糖、达美康、美吡哒、克糖利和糖适平等；第三代的格列美脲。上述磺脲类药物各有特点：1)优降糖的作用最强，且半衰期期长，对≥70岁的老年糖尿病患者应慎用，以免发生严重低血糖。2)达美康因同时具有抑制血小板聚集，在降糖治疗同时有利于防治糖尿病引起的血管并发症。3)美吡哒的作用强度仅次于优降糖，但半衰期较短，系一种较强效且安全的降糖药。4)糖适平95％经胆道排泄，故轻度肾功能不全的糖尿病患者可以选用糖适平。5)格列美脲对部分继发性磺脲类药物失效的2型糖尿病患者仍然有效，尤其是与胰岛素合用者，可减少胰岛素用量。
　　应用磺脲类药物时的注意事项：
　　1)磺脲类药物应从小剂量开始，尤其在老年患者中，同时密切监测血糖。磺脲类药物以餐前半小时服用疗效最佳。
　　2)任一磺脲类药物的每日用量不应超过其最大用量(优降糖15mg/日；达美康240mg/日；美吡哒30mg/日)。
　　3)在高血糖纠正后，胰岛β细胞可能恢复对葡萄糖刺激的反应性，应及时调整磺脲类药物的剂量，以尽量避免低血糖发生。
　　4)同一患者一般不同时联合应用两个磺脲类药物，但可与双胍类或α-葡萄糖苷酶抑制剂合用而加强其降糖效果，也可与胰岛素增敏剂，以及胰岛素联合应用，避免出现继发性失效。
　　副作用：主要为低血糖，饮食不配合，运动过量，药物剂过大易诱发低血糖反应，尤其多见于老年人。消化系统副作用有消化不良，恶心，胆汁淤积黄疸和肝功能损害。造血系统以白细胞减少较多见。皮肤表现有瘙痒和皮疹等过敏反应。联合治疗时应注意严重低血糖的发生。
　　二、双胍类药物
　　此类药物的作用机制：改善外周组织和肝脏对胰岛素的敏感性，减少肠道葡萄糖吸收，抑制肝脏糖原异生，增加外周组织无氧酵解。
　　常用双胍类降糖药包括：苯乙双胍（降糖灵）；二甲双胍（降糖片，美迪康，迪化糖锭，格华止等）。降糖灵有导致乳酸酸中毒的危险，在欧美国家已被淘汰和停止使用。二甲双胍因其水溶性增加，不易在体内蓄积，致乳酸酸中毒的发生率及危险性大为减低。现已被广泛接受为轻中度2型糖尿病患者特别是肥胖患者的首选抗高血糖药物。
　　二甲双胍的优点：
　　1、降糖作用明显，效果和剂量有关，存在剂量-效应关系，最小有效剂量0.5g，最佳剂量2.0g，最大剂量2.5g。单用一般不会引起低血糖。
　　2、如果患者选择合适在治疗剂量内二甲双胍很少诱发乳酸性酸中毒。
　　3、应用范围广，肥胖，胰岛素明显高者应优先考虑使用。
　　4、不增高血胰岛素水平，不增加体重，可保护β细胞功能。
　　5、对于2型糖尿病前的阶段-IGT（葡萄糖耐量减低），有干预作用，可阻止或延缓由IGT状态进入糖尿病阶段。
　　6、具有降低胆固醇、甘油三酯的作用。
　　7、二甲双胍可以和磺脲类药物，α-葡萄糖苷酶抑制剂，噻唑烷二酮衍生物类，促胰岛素分泌剂，及胰岛素联用。
　　副作用：
　　30％的患者将会出现不良反应，因为二甲双胍的主要作用位点是在肠道内，因此，由其引起的不良反应也主要发生在肠道中，这些不良反应有：食欲下降，口腔中有金属的味道，恶心，腹痛，腹胀，腹泻，这些不良反应通常在经过一段时间的治疗后，会自行减弱，并且从低剂量开始逐渐增加剂量，以及进餐或进食后服药可以减轻症状。二甲双胍导致乳酸酸中毒少见。但肝肾功能不全、心衰、严重贫血、缺氧状态时则禁用双胍类药物。
　　三、α-葡萄糖苷酶抑制剂
　　此类药物可竞争性和可逆性地抑制肠系膜刷状缘α-葡萄糖苷酶，延缓碳水化合物在消化道的吸收速度，降低餐后血糖升高幅度。
　　目前临床应用较多的该类药物有拜唐苹又称阿卡波糖（拜唐萍），倍欣。该类药物的特点是，在降低血糖时，不刺激胰岛素分泌，尚可降低血胰岛素、甘油三酯和胆固醇水平。主要用于以餐后血糖升高为主的2型糖尿病患者，尤其是肥胖及老年人。单独使用不引起低血糖。可与磺脲类、双胍类或胰岛素联合应用。对于IGT患者可选用该药进行干预治疗。
　　副作用：主要为消化道反应，未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀，腹痛，腹泻。不易引起低血糖，当α糖苷酶抑制剂与磺脲类降糖药物或者胰岛素联合用药时，仍能发生低血糖反应，一旦发生必须口服葡萄糖，不能口服其他糖类及碳水化合物食物。
　　四、噻唑烷二酮衍生物类
　　噻唑烷二酮类药物是一种新型的改善胰岛素抵抗类药物，可以增加肝脏、肌肉、脂肪组织对胰岛素的敏感性,提高胰岛素活性，达到降低血糖的作用。还可以降低甘油三酯和LDL水平,增加HDL水平,改善糖尿病患者的血脂异常。还有抗氧化，降低舒张压和减少微量白蛋白尿的作用。
　　现在用于临床的制剂有：罗格列酮，吡格列酮，曲格列酮，英格列酮等。单独使用该类药物不会出现低血糖。与磺脲类联合使用可明显改善磺脲类药物失效患者的血糖控制。该类药物主要副作用是水肿和血容量增加，但一般较轻。长期使用宜定期观察肝功能。有肝病和心功能不全者不宜用。
　　五、促胰岛素分泌剂
　　又称餐时胰岛素分泌剂，该药是一种新型模拟生理性胰岛素分泌的降糖药。瑞格列奈（诺和龙）即属于该类药物。其特点是起效快，清除也快，很少引起低血糖。糖尿病患者只要想进餐，仅需餐前服用，不进餐则不用服药，具有高度的灵活性。在两餐之间，不刺激胰岛素释放，对控制全日平均血糖水平，减少并发症，保护胰岛β细胞功能有重要的意义。该药无肝肾功能损伤，故老年糖尿病患者及轻度的糖尿病肾病者也适用。和二甲双胍合用有协同作用，与胰岛素增敏剂合用药效增强。严重的肝肾功能不全者禁用。不良反应有轻度的低血糖反应，胃肠道功能紊乱。
　　六、几种降糖药物的联合应用举例
　　1、磺脲类与双胍类联合使用一般的原则是:肥胖者首选双胍类药物,非肥胖者首选磺脲类药物。当使用磺脲类药物失效时,加用双胍类药物可使1/2-1/3的患者在数年内的血糖控制尚满意,还可以减轻磺脲类引起的体重增加。但是应注意磺脲类药物可导致肥胖患者体内胰岛素水平更高。
　　2、磺脲类与α-葡萄糖苷酶抑制剂联合使用当使用磺脲类药物血糖控制不满意或仅餐后血糖高时，加用α-葡萄糖苷酶抑制剂餐时服用，可使餐后血糖下降50％左右，两者联用可改善胰岛β细胞的功能。未发现对磺脲类药物的药代动力学产生影响。
　　3、双胍类与α-葡萄糖苷酶抑制剂联合使用这一方案比较适合肥胖的糖尿病患者，除了减轻体重以外，可以改善胰岛素抵抗，但是要注意可能会使胃肠道的副作用出现的几率加大。
　　4、磺脲类与噻唑烷二酮衍生物类联合使用可明显改善磺脲类药物失效患者的血糖控制，还可明显降低患者血浆胰岛素水平，对有高胰岛素血症的患者胰岛素水平下降尤为明显。但是在联合使用要注意可能会出现低血糖，应减少磺脲类药物的剂量。
　　5、双胍类与噻唑烷二酮衍生物类联合使用研究证实在使用二甲双胍的基础上加用罗格列酮，其胰岛素敏感性亦有提高。可使糖化血红蛋白降低1.2％。
　　6、促胰岛素分泌剂与双胍类药物的联合使用促胰岛素分泌剂对就餐时间的血糖波动有更明显的降低作用，而双胍类药物则对空腹血糖水平作用更大。研究表明：两者合用可明显降低血糖而对体重无影响，发生低血糖事件与磺脲类与双胍类药物合用相比较少。
　　7、另外噻唑烷二酮衍生物类可以和α-葡萄糖苷酶抑制剂联合使用，但因所需费用太高故不作为主要方案。