乙型肝炎抗病毒治疗适应症包括:(1)HBV DNA > 105 拷贝/ml;(HBeAg阴性者,则>104 拷贝/ml);(2)ALT 在 2~10倍正常上限;(3)如果 ALT 在2倍正常上限内,需近期有ALT反复异常史;(4)对重叠脂肪肝、药物或酒精性肝病时,应注意排除上述因素所致的ALT升高后用抗病毒药;(5)短期应用降酶药物后ALT暂时性正常或较低,仍应考虑抗病毒治疗。
抗病毒治疗的常用药物:
一、干扰素:
1、干扰素的分类:
干扰素有三类,α,γ。INFα是有效的抗病毒药物,包括普通INFα、复合IFN和聚乙二醇干扰素(PEG- IFN a)即长效干扰素。
临床常用的INFα有2b型(如:安福隆、凯因益生、安达芬、干扰能)、1b型(如:赛若金、运德素)、α2a型(如:因特芬、罗荛愫)、复合α亚型(干复津)、聚乙二醇干扰素(派罗欣pegasys,佩乐能pegintron),国产普通干扰素价格比进口干扰素低,亦能取得较好的疗效,可为国内普通患者接受。进口的长效干扰素每周注射一次可以有效维持血药浓度,可减轻患者的注射痛苦且疗效优于普通干扰素,但是价格较贵。
2、干扰素绝对禁忌症:
(1)对干扰素制品过敏者。
(2)肝损伤严重者,包括重症肝炎、失代偿期肝硬化等。
(3)严重血小板减少,小于30~50×109/L;白细胞减少,小于2.0~3.0×109/L,治疗前中性粒细胞计数 小于1.0 ×109/L 。
(4)精神病史 (如抑郁症)。
(5)经常发作的癫痫。
(6)未戒断的酗酒/吸毒者及已戒断酗酒/吸毒但有复吸史者。
(7)未经控制的或不稳定的自身免疫性疾病如甲状腺炎、甲亢等。
(8)有心绞痛、心肌梗塞病史以及其他严重心血管病史者。
(9)妊娠。
3、治疗过程中应做的检查:
(1)开始治疗后的第1个月,应每1~2周检查1次血常规,以后每个月检查1次,半年后每2个月检查1次,至治疗结束;(2)生化学指标,包括ALT、AST等,治疗开始后第1个月每2周检查1次,连续3次,以后可每1~2个月检查1次;(3)病毒学标志:治疗开始后每2个月检测1次HBV DNA ,4个月后每3个月检测1次HBV DNA ,HBsAg、HBeAg、抗-Hbe可每3~6个月检测1次;(4)每3个月检测1次甲状腺功能、血糖、肾功能和尿常规等指标;(5)密切观察慎用者的特殊指标,如血糖变化或精神状态的改变。
4、干扰素的主要不良反应及处理:
(1)流感样症候群:很常见,表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛、乏力等,可在睡前注射IFN a,或在注射IFN a 同时服用解热镇痛药,此类症状一般于1周后逐渐减轻或消失。对较敏感的患者可采取小剂量开始,逐渐增量至治疗量,可明显减低流感样症状。
(2)骨髓抑制:主要表现为外周血白细胞和血小板减少。如中性粒细胞绝对数 <1.0×109/L,血小板 < 40×109/L,应降低IFNα剂量;同时可用升白胺或利血生等升白细胞药物。1周后复查,如明显好转,则逐渐加量,最低有效量以3MIU(隔日一次)为宜。如中性粒细胞绝对数 <0.8×109/L,血小板 < 30×109/L,则应停药。
(3)精神异常:可表现为抑郁、妄想症、重度焦虑和精神病。因此,使用 IFN a 前应评估患者的精神状况,治疗过程中也要密切观察。但对症状明显者,应及时停药。
(4)IFN a 可诱导自身抗体的产生:包括抗核抗体和抗胰岛素抗体等。可有相应疾病的临床表现,应予以停药。
(5)其他少见的不良反应:包括心血管并发症(心律失常、缺血性心脏病等)、视网膜病变、过敏反应等,应停止干扰素治疗。
二、拉米夫定(贺普丁):
拉米夫定是核苷类抗病毒药,主要作用于乙肝病毒的DNA多聚酶,从而抑制DNA合成和病毒复制。常规用量:100 mg/片,口服,每日一次。该药可明显抑制HBV DNA水平,HBeAg阴转和抗HBe阳转(称:HbeAg血清转换)率可随治疗时间延长而提高。治疗前ALT水平较高者,一般HBeAg血清学转换率也较高。长期治疗可以减轻炎症,降低肝纤维化和肝硬化的发生率,失代偿期肝硬化患者服用此药也能改善肝功能,延长生存期。此外,拉米夫定还应用于术前和术后的肝移植患者。对肝功能持续正常者,不推荐应用。在用药前医师应向患者交待药物使用方法,对不能配合坚持服药者不宜应用。
1、禁忌症:
(1)对该药过敏者。
(2)妊娠、哺乳期妇女。
(3)肾功能不全。
2、注意事项:
(1)YMDD变异(耐药):
常因药物诱导发生。当YMDD变异时,可以发现原已阴转HBV DNA再次阳性或原已下降的DNA病毒载量的升高,或者以ALT升高为指征的病情进展,偶而会引起肝功能失代偿。据报道,YMDD变异的发生随用药时间的延长而比例增高,第1、2、3、4年分别为14%、38%、49%和66%。病毒发生变异后,可根据患者肝病及病毒复制状况,调整治疗为阿德福韦、恩替卡韦、干扰素或其他抗病毒药物,要注意新选择的药物需与拉米夫定同时应用2-3月后再停用拉米夫定,避免停药后复发病情加重。
(2)停药时间:
拉米夫定疗程一般为一年以上,少部分病人如肝硬化需要长期应用。由于拉米夫定停药1-3月甚至半年内可能会出现病情的反弹,HBV DNA再度阳性或DNA载量升高,甚至病情比治疗前更严重出现危险状况。因此,为每位选择拉米夫定治疗的患者必须进行治疗前的认知教育,让患者真正了解随意停药的危害,在医师的指导下考虑停药时间。一旦出现停药的反弹病情加重,应立即采取相应的治疗措施。
三、阿德福韦酯:
阿德福韦酯是近年来用于我国临床的新药,为一种合成的核苷类似物,其作用机理为抑制HBV DNA多聚酶活性,从而抑制HBVDNA复制。与拉米夫定之间不存在交叉耐药,对拉米夫定耐药变异的代偿期和失代偿期肝硬化患者均有效。常规用量:10 mg/片,口服,每日一次。与拉米夫定相比其抗病毒效率较低,但耐药变异发生率也较低。
1、禁忌症:已证实的对其任何组成成分过敏的病人。
2、不良反应:国外临床研究中常见不良反应为头痛、腹痛、恶心、胃肠胀气、腹泻等。国内临床研究中不良反应主要为白细胞减少(轻度)、腹泻(轻度)和脱发(中度)。治疗剂量下约2.5%的患者出现轻度血清肌酐升高,肾功能减退者需减量使用。
3、应用范围:
(1)拉米夫定变异后应用。
(2)因其对野生株和拉米夫定耐药株乙肝病毒均有效,也可作为一线用药,用于未使用其他抗病毒药物者,或其他抗病毒药物疗效差者,目前有多项研究在探讨其单独用于乙型肝炎的疗效。
(3)用于乙型肝炎失代偿期肝病或肝移植患者。
四、恩替卡韦:
恩替卡韦是环戊酰鸟苷类似物,为高效、选择型抗HBV药物,其抑制HBV的作用及疗效优于拉米夫定。初始即应用恩替卡韦治疗的患者无耐药变异发现,但拉米夫定耐药后的患者,对恩替卡韦亦有部分交叉耐药,因而要加大剂量给药。
我国SFDA也已批准用于治疗慢性乙型肝炎患者,但价格比拉米夫定较贵。恩替卡韦有两种剂量,0.5mg/片和1.0 mg/片。
1、禁忌症:已证实的对恩替卡韦过敏的病人。
2、不良反应:耐受性好,不良反应轻至中度,最常见的不良反应有:头痛、疲劳、眩晕、恶心等。
3、应用范围:(1)HBVDNA阳性和HBeAg阳性或阴性的慢性乙型肝炎患者,常规用量:0.5 mg/片,口服,每日一次。(2)拉米夫定治疗无效(包括YMDD变异)的慢性乙型肝炎患者,1.0 mg/片,口服,每日一次。临床研究表明,对发生YMDD变异者将剂量提高至每日1mg 能有效抑制HBV DNA复制。