胃癌的内部个体化药理治疗

　　胃癌是严重威胁人类健康的重要疾病。我国是胃癌高发国家，占全球发病47％左右，每年新发46万例，超过35万人死于胃癌[1]。遗憾的是，胃癌的内科治疗仍十分棘手，现行治疗方案远不能让人满意。内科个体化治疗是全面提升胃癌疗效的重要途径，作者仅就近年的有关进展做一综述。
　　1、胃癌的高度异质性，决定了个体化治疗的必要性
　　胃癌是一组异质性很强的疾病。不同地理分布、病理类型、遗传因素和发生部位的胃癌在致病因素、疾病行为、临床过程和预后诸多方面差别巨大。
　　从地理分布来看，二战以后一些西方国家胃癌总体发病逐年下降，但近端胃癌，特别是胃食管连接部癌发病却逐步上升，已经超过远端胃癌。在日本和我国等高发国家，虽然远端胃癌仍是常见类型，但近端胃癌也呈现出明显的上升趋势。近年，我国胃癌在恶性肿瘤中发病位次虽有下降趋势，但发病绝对数仍不断攀升，参照东亚一些国家的情况，估计今后也难有明显下降。
　　从病因学角度分析，幽门螺杆菌感染是胃癌重要的致病因素。据估计全球有63、4％的胃癌发生与幽门螺杆菌感染有关，但研究显示幽门螺杆菌感染是胃癌，特别是远端胃癌的主要危险因素，与胃食管连接部癌发病无关，甚至有研究显示二者呈负相关；而肥胖和胃食管反流病与胃食管连接部癌的关系更为密切。幽门螺杆菌不仅影响胃癌的疾病生物学行为和临床过程，还对治疗方案的选择有明显影响。有研究显示，早期胃癌术后行幽门螺杆菌根治治疗可以明显降低疾病复发率。
　　早在1965年，Lauren即根据肿瘤的生长模式将胃癌分为肠型和弥漫型，这是在WHO病理分型之外，另一种虽然简单但又十分重要、获得广泛认可和长期应用的胃癌病理分型标准。肠型胃癌具有腺体样结构，在胃壁内呈膨胀性生长，是远端胃癌的主要病理类型，多发生于胃窦，起源于幽门螺杆菌所致的多灶性萎缩、肠化。弥漫型则表现为单个失去粘附的细胞，呈浸润性生长，多起源于未发生萎缩的胃粘膜，表现为幽门螺杆菌所致浅表性胃炎。肠型胃癌在男性、老年患者中更多见，预后稍好。弥漫型胃癌则多发于女性、小于50岁较年轻的患者，预后不佳。在高发国家（包括我国），肠型胃癌仍然是主要的病理类型；有些西方国家胃癌发病率的持续下降，主要表现为肠型胃癌的下降，使弥漫性胃癌成为更常见的病理类型。
　　毫无疑问，胃癌在地理分布、致病因素和病理类型等方面的明显不同，对患者治疗方案的选择、预后的评估会产生重要影响。遗憾的是，我们对这些特点的认识还不十分充足，缺乏我国自己的经验，借鉴多于创新，重视规范性的“指南”，有意无意忽略了个体化的实践。
　　2、胃癌化疗研究众多，但缺乏突破
　　我国胃癌的5年生存率不足20％。目前常用的联合化疗方案仅能使晚期胃癌的中位生存时间提高到10个月左右 [8]。临床研究发现有多种化疗药物对胃癌有抗癌活性，除经典的顺铂、氟尿嘧啶外，多西紫杉醇、表阿霉素、奥沙利铂、伊立替康等药物对胃癌也有较好的疗效；新一代氟尿嘧啶类药物，卡培他滨和S-1的应用，使这类药物的有效性和安全性得到进一步提升。但即便如此，晚期胃癌的生存时间也很难突破12个月。
　　世界各国对于胃癌化疗药物的选择和大多数实体瘤一样，多基于各自临床研究的结果。
　　在辅助化疗方面，美国根据早期INT 0116研究的结果，尽管有争议，但仍然确定D0、D1切除的患者术后行氟尿嘧啶联合放疗可以获益；在欧洲，特别是英国，基于MAGIC研究结果，推荐采用ECF方案行围手术期化疗；而日本则依据ACTS-GC研究结果推荐应用S-1单药行辅助化疗。2011年韩国学者报告的CLASSIC研究显示，XELOX方案可以明显降低Ⅱ期至ⅢB期行D2切除胃癌的复发风险，且手术分期晚患者，获益更多[12]。有学者对来自东亚的这两项研究分析后提出，单药S1不良反应轻微，耐受性好，可能更适合相对手术分期较早的患者；而联合方案强度大，不良反应更多，对手术分期较晚的患者是更好的选择。来自于不同国家的上述结论，目前均缺乏进行直接对照研究的大组多中心高级别循证医学证据。
　　在晚期胃癌姑息化疗方面，情况更加复杂。欧洲REAL-1和REAL-2研究多采用ECF或其衍生的EOX方案[；美国基于V325研究的结果，更倾向于应用DCF方案，后因毒副作用太大，有人采用mDCF方案；日本则基于SPIRITS的结果推荐应用CS方案（S-1联合顺铂）。此外，韩国对含卡培他滨和奥沙利铂的姑息性化疗方案也进行了相关研究。
　　应当指出的是，对这些方案的直接对照研究还很少，孰优孰劣尚待检验，目前并未形成统一认识，因此在世界范围内也无胃癌一线标准方案。究其根本原因在于，胃癌的异质性所导致的治疗的复杂性。同时，临床医师在各自长期的临床实践中，多遵从本国或本地区用药习惯，难免“偏爱”某种方案；此外，某些目前尚不为人所知的原因，使不同方案对不同地区、种族胃癌的疗效可能确实存在地域乃至种族遗传等差别；甚至也不排除商业因素参与的可能。
　　2006年，日本SPIRITS研究显示了“令人振奋”的结果：CS方案有效率54％，总生存时间达到13个月[；然而，采用相似方案在西方晚期胃癌人群中进行的FLAGS研究却令人失望，这项研究显示S-1联合顺铂组中位生存时间与氟尿嘧啶联合顺铂组无显著差异（8、6个月 vs、 7、9个月, P=0、1983），无进展生存时间也很相似（4、8个月 vs、 5、5个月, P=0、9158）。
　　研究者对这种差异的解释是：西方人群CYP2A6酶活性较日本人更高，且有更大的体表面积，S-1用药剂量偏低 。但这可能只是部分原因，其它解释还应该包括，西方和日本胃癌的疾病特征本身就有很大区别。实际上，很多文献报告也证实，东方高发国家胃癌预后之所以优于西方国家，病理类型是重要因素。因为，研究显示，东方高发国家居多的肠型胃癌中位生存时间为10个月左右，而西方国家多见的弥漫型胃癌仅为6-8个月。
　　我们在胃癌化疗中面临的困境主要缘于对胃癌的生物学特点认识还十分欠缺，没有对患者进行有效的生物差异性分析，更缺乏与疗效相关的生物标志指导临床用药，无法对患者实施个体化医疗。
　　3、分子靶向治疗使胃癌个体化医疗曙光初现
　　随着靶向治疗时代的来临，人们一直追求的个体化医疗逐渐成为现实。目前已经发现，KRAS基因突变与EGFR单抗耐药相关，从而使30-50％的晚期结直肠癌患者免于EGFR单抗的无效治疗。在晚期非小细胞肺癌研究中也发现EGFR突变患者EGFR-TKIs一线治疗有效率可以达到70％以上。
　　胃癌靶向治疗的研究开始相对较晚，但还是有多项研究对分子靶向药物联合化疗治疗晚期胃癌进行了探索。这其中，ToGA研究令人印象最为深刻。研究中，加入曲妥珠单抗可以使晚期胃癌患者中位生存时间较单纯化疗延长近3个月，达到13、8个月，创造了晚期胃癌生存的历史最好成绩。而亚组分析显示，HER2高表达（IHC2+/FISH+或IHC3+）患者应用曲妥珠单抗的总生存时间可达到惊人的16、0个月。研究还发现，HER2的阳性率受到肿瘤部位、病理类型等多种因素影响。胃食管连接部癌比胃癌的HER2阳性率高，分别为33、2％和20、9％（P<0、001< span="">）。肠型与弥漫/混合型胃癌的HER2阳性率也有显著差异，肠型为32、2％，而弥漫/混合型分别为 6、1/20、4％（P<0、001< span="">）。ToGA研究通过对3807例患者进行筛选，最终只有594例HER2阳性患者进入临床研究，这是研究成功的关键。这项研究也开启了胃癌个体化医疗的新时代。
　　AVAGAST研究是应用贝伐珠单抗联合化疗治疗晚期胃癌的一项国际多中心Ⅲ期临床研究。这项研究虽未发现加入贝伐珠单抗可以使晚期胃癌总体上有生存获益，但显示出明显的地区差异。美国入组患者从贝伐珠单抗获得的生存益处最大（6、8个月 vs、 11、5个月），其次为欧洲入组患者（8、6个月 vs、 11、1个月），在亚洲入组患者中则几乎未观察到这种益处（12、1个月 vs、 13、9个月）。这项研究提示，不同地区的患者具有不同的肿瘤特征，无论对化疗还是贝伐珠单抗联合化疗的疗效都有所区别。2011年ASCO发表的一项荟萃分析进一步提示贝伐单抗联合化疗治疗晚期胃癌受原发灶部位和病理分型影响，胃食管连接部癌生存获益更多而弥漫型胃癌疗效差，中位生存时间分别为20和12个月（P=0、02）。
　　另一项国内完成的EXTRA研究显示，应用西妥昔单抗联合卡培他滨+顺铂一线治疗晚期胃癌，有效率达到53、2％，中位生存时间为11、5个月。虽然也有不错的疗效，但由于缺乏有效的生物标志作为入组筛选指标，使得这项研究在临床获益方面远不如ToGA研究那样明显。
　　通过对EXTRA研究进一步分析后发现，患者发生皮疹严重程度与临床疗效密切相关，重度皮疹患者有效率高达76、5％。EGFR表达与皮疹显著相关，随着EGFR表达的增加，皮疹的发生率及严重程度都在增加。它表明的确有部分患者可以从EGFR靶向治疗中获益，临床迫切需要依据一定的生物学标志在施行治疗前把这部分患者筛选出来，而目前正在进行的Ⅲ期EXPAND研究将会继续对西妥昔单抗治疗胃癌的有效性和相关生物标志进行探讨。
　　4、胃癌个体化医疗实践依然任重道远
　　在恶性肿瘤治疗中，疗效预测一直是一个困难的问题，大量治疗无效的患者不但要经受抗肿瘤治疗不良反应带来的痛苦，还要背负沉重的经济负担。如能利用特异性标志对疗效进行准确的预测，对于提高治疗有效率，减少患者在经济及时间上的浪费，避免不必要的毒副作用具有重要的现实意义。然而，目前胃癌化疗的个体化研究仍迷雾重重，亟待取得更多突破。
　　通过分析回顾胃癌的一些重要临床研究不难发现，不同国家、地区之间，缘于各种原因，按各自的习惯应用不同的治疗方案，对胃癌的临床研究也围绕着各自的方案展开，明显增加了获取合理循证医学证据的难度。例如欧洲习惯于应用ECF方案，所以著名的MAGIC、REAL系列研究都是围绕这一方案或其改良方案展开；美国则习惯于应用DCF方案，虽然V325研究显示该方案生存获益有限且有明显的毒副作用，但NCCN指南还是推荐其作为晚期胃癌一线标准治疗方案（Ⅰ类共识）；而日本的《胃癌处理规约》则对含S-1方案推崇备至。
　　作为日本的原研药品，S-1成为日本国内胃癌的核心用药，各种有关胃癌的研究都围绕S-1展开，目前已经推广到胃癌治疗的最前线――在辅助治疗中应用，然而，FLAGS研究并没有证实S-1疗效优于氟尿嘧啶。虽然，我国与日本胃癌的生物学行为在很多方面相似，治疗的选择有共通之处，但还是需要有更多、更好的证据来支持、验证S-1的合理应用[。
　　基于REAL-2研究的结果，晚期胃癌应用EOX方案取代ECF方案是合理的。也正是缘于这项研究，目前有很多研究已经或正在对奥沙利铂和顺铂以及口服和静脉使用氟尿嘧啶类药物的安全性和有效性进行比较研究[27,28]。但应该注意的是，奥沙利铂和顺铂是同类药物，并不是同一种药物，其抗瘤谱有差异，没有交叉耐药，临床应用中并没有可以随意互相替换应用的问题[29]；同样卡培他滨、S-1代替5-FU也要基于循证医学证据实施，否则会明显加重患者经济负担。
　　就目前已获得的证据而言，在胃癌靶向治疗个体化方面已经有了一些选择。如对HER2阳性的胃癌，曲妥珠单抗联合化疗是一个好的选择，而贝伐珠单抗对亚洲人胃癌疗效不甚理想，在没有新的证据前，选择使用要十分慎重。
　　5、结语
　　我国是胃癌发病大国，但能够反映国人胃癌特征的高水平临床研究还不多，远不能满足胃癌临床实践的需要。我国多参照欧美和日本的临床研究来制定、实施治疗方案。然而，由于胃癌有着很强的异质性，不同地区胃癌发病情况、致病因素、疾病特征和临床疗效等方面差别巨大，仅仅应用国外的临床研究指导我们自己的临床实践是不合适的。日本《胃癌处理规约》就明确提出，对于日本胃癌的处理，要基于本国的临床研究证据实施，这很值得我们借鉴。