膝关节骨性关节炎的诊断与治疗

　　膝关节骨性关节（knee osteoarthritis），需耗费大量的个人和社会财力。在老年人，因为膝关节OA失去劳动能力的危险，相当于或大于患任何其他需要医疗的疾患?。因此对于膝关节骨性关节早期明确诊断，并采取适当的治疗，可以延缓病情发展，减轻患者因患膝关节疾患所带来的沉重负担。本综述将对目前所存在的对早期膝关节中西医诊断方式、方法及中西对早期膝关节骨性关节的治疗方案的进展，进行总结归纳。
　　一、骨性关节炎的公认定义
　　在20世纪期间，OA定义由“肥大性骨性关节炎（hypertrophic arthritis）”演变为现在普遍承认的定义：OA疾病是机械性和生物性因素相互作用，使关节软骨细胞、细胞外基质和软骨下骨合成与降解的正常进行失去平衡的结果。OA可由多种因素引发，包括遗传、发育、代谢和创伤因素，OA疾病可累及所有可动关节的全部组织。OA疾病的最终表现是：由于软骨细胞与基质形态学、生物化学、、分子生物学和生物力学的改变，从而导致关节软骨的软化、纤维化、溃疡和减少，软骨下骨硬化和象牙化，骨赘形成和软骨下骨囊肿。当OA临床表现明显是，OA具有关节疼痛、压痛、运动受限、捻发音，偶有关节渗出液和无全身反应的不同程度关节炎症[2]。
　　二、膝关节流行病学研究
　　本病以在中年以后多发。国内初步调查显示，骨性关节炎的总患病率约为4％，40岁人群的患病率为10~17％，60岁以上则高达50％，而75岁以上人群中，80％患有骨性关节炎。该病致残率为53％。临床上以关节肿痛，骨质增生及活动受限最为常见。骨性关节炎的发病率和受累关节的种类及数量可能与人种、年龄、职业、生活方式和遗传等因素有关.美国国立卫生院统计中心调查数据表明，各年龄组中患病率以手部关节最高，其次为足、膝、和髓关节。Sase等报告以颈椎最多，其次为腰椎、远端指尖关节、骶骼关节、腕关节和踌趾关节。国内仁济医院的调查表明，在症状性骨性关节中以颈椎最多、其他依次为腰椎、膝、手和腕，患病率分别为0.7％、0.48％、0.52％、0.4％、和0.03％。而在临床上对病人生活影响最大的就诊率最高的以膝关节、腰稚最常见，其次为颈椎，这也是骨科门诊最常见的病人。
　　三、骨性关节炎的病因学研究
　　西医对于膝关节骨性关节炎的病因研究，目前主要认为以年龄、遗传、性别、创伤，反复的应力负荷、肥胖、机械和外伤、骨内高压学说、细胞因子和生长因子、软骨酶降解学说、骨密度(骨质疏松与骨硬化) 、雌激素缺乏、营养缺乏、免疫因素、免疫反应学说相关。
　　中医主要认为膝关节骨性关节炎发病大致分为：肝脾肾亏虚，肾虚，肝阴、肝血虚，脾胃虚弱，气滞血瘀痰凝，风寒湿外邪侵袭，痹阻经络等。
　　四、膝关节骨性关节炎的发病机制
　　现有理论认为：a.软骨细胞对促进修复的生长因子反应性降低；b.关节韧带松弛度增加，造成关节的相对不稳，易于损伤；c.关节震荡吸收和保护功能减弱；d，非钙化软骨边缘变细增加了软骨基底层的剪切力，增加软骨易损性。e.随着年龄增长，软骨基质中胶原和PGS等分子质和量均发生变化，影响了软骨的生物学稳定性和对生物力学适应性，加之软骨细胞重建机制的失调，造成软骨的进行性改变：f .膝OA患者的膝屈、伸肌力均有不同程度的下降。膝OA的肌力下降包括关节源性肌肉抑制(arthogenous muscle inhibition AMI)和肌肉萎缩两方面因素。膝OA的发病过程与膝关节稳定性下降有密切关系。
　　五、目前膝关节骨性关节炎的诊断方式
　　1、临床症状对KOA诊断的应用
　　KOA症状是隐袭发展的，尽管影像学有明显的进展。早期，行走时可能感觉到疼痛，晚期，休息时，特别是夜间在床上也会有疼痛。主被动活动时疼痛是关节受累的一个显著特征。膝关节疼痛可以广泛或局限于髌骨、关节两侧、膝后方、股骨远端、胫骨近端。病人的关节僵硬感活动后可有一些缓解，继而负重后疼痛逐渐明显，膝关节的压痛点常不对称，位置随时间可能变化。主动活动时可感关节的粗糙摩擦感，渗出液可多可少。轻微的股四头肌萎缩常可看到。随着疾病的发展，可能出现膝关节内翻，偶有外翻畸形，还会有侧方或前后方不稳。美国风湿协会诊断KOA的标准要求膝痛和放射学改变至少符合下列条件之一：①年龄大于50岁；②晨僵时间少于30分钟；③活动时有关节摩擦感。故对于部分早期KOA患者，可以早期诊断。但考虑患者对于疼痛的忍耐程度，及对疾病的重视程度，当前国情下，部分患者就诊时可能OA病情已为中晚期。
　　2、影像学检查
　　2.1X线平片在KOA诊断中的应用
　　2.1.1X线平片的Kellgren和Laerence分级标准
　　Ⅰ 级
　　关节间隙可疑变窄，可能有骨赘
　　Ⅱ 级
　　有明显骨赘，关节间隙可疑变窄
　　Ⅲ 级
　　中等量骨赘，关节间隙变窄较明确，有硬化性改变
　　Ⅳ 级
　　大量骨赘，关节间隙明显变窄严重硬化性病变及明显畸形
　　2.1.2 传统X线应用于膝关节骨性关节炎的辅助诊断特点
　　骨硬化，关节面下囊性变和骨赘形成具有特征性，但已成为晚期表现。
　　关节软骨主要根据关节间隙是否变窄评价，特异性和敏感性均较差。
　　近期Buckland-Wright[10,11]提出一种新的摄片技术，利用放大的X线图像对X线改变进行定量。这项技术使用微米级的X线聚焦，被检查的关节贴近X线球管，球管和胶片的距离为1-2米。这样就得到了具有高的空间分辨率的放大图像。目前已对不同关节，提出了此技术标准的X线成像操作程序。而且，如何对标准化和量化的检查结果进行精确解释的方法也已提出。用来确定OA存在最敏感的X线征象是骨赘、软骨下骨硬化与接近关节面的透光区。据其建议，评价OA病情进展唯一可信和敏感的参数是骨赘数目和大小的变化，以及关节间隙狭窄。但总结目前X线成像原理及早期KOA的改变，X线无诊断意义。
　　2.2 MRI在KOA诊断中的应用
　　20世纪 08年代初，MIR一经问世，即显示出其在肌肉骨骼病变如骨肿瘤和骨坏死诊断中的突出优势。随着特殊的肢体匹配射频线圈、高场强MRI系统和其他MR成像技术的进展均极大地拓宽了MRI在膝关节的应用范围，使MRI 成为被广泛接受的膝关节影像学检查方法之一。MRI是一种经济实用的膝关节检查方法，可以减少不必要的外科手术或关节镜检查。
　　根据Yulish MRI分级法将软骨退变分为4级，I级：关节软骨内异常低信号，但关节表面光滑；II级：关节表面轻度不规则和/或伴有关节软骨丢失，但小于关节软骨厚度的50％；III级：关节表面软骨严重不规则，软骨丢失达厚度50％以上，但小于100％；IV级：关节软骨完全丢失，暴露软骨下骨。
　　近年来，很多研究者使用和开发了各种不同MRI序列来研究正常的和病理的关节软骨，但哪一种MR序列是评价关节软骨的最好方法，学术上仍有争论。目前的研究认为，常规的MRI技术很难获得高对比分辨力的软骨影像，梯度回波序列三维成像及脂肪抑制技术在关节软骨的成像中价值较高，但不同的梯度回波技术的最佳扫描参数对关节软骨显示的评价尚未见明确报道。雷氏等研究表明，FS 3D FAST和FS
　　3D RF-spoiled FAST对于关节软骨退变的检出率和分级与病理及关节镜对照有很好一致性。因此，膝关节疼痛的病人进行MR检查时，除常规MR序列外，应增加一软骨敏感序列，为临床提供准确有效的关节软骨退变影像学资料。
　　3、超声对KOA诊断中的应用
　　超声诊断经过50多年的发展，与CT,MR,PECT相比，超声在医学诊断中占有特殊重要地位。这是因为超声具有以下显著的优点:一、超声能够迅速提供实时的人体器官组织断层图像一声像图，可获得丰富的而且是动态的解剖学诊断信息。二、超声扫描具有高度灵活性，通过改变探头方向可以获得任意断面图像。三、突出优点是优良的性价比、方便实用、无辐射，比CT, MR更容易被人们接受，更易于普及和重复应用。
　　超声作为非侵入性检查方法应用于KOA的研究得到广泛重视。该方法也为越来越多的临床医生所认识。超声与其他影像检查方法相比亦具有自己的优势，同时超声检查也有自身的局限性存在。
　　姜氏等研究表明使用具有能量多普勒(CDE)功能高分辨彩色多普勒诊断仪诊断KOA显示优点有：（1）骨皮质无透性对声波反射强烈，可产生清晰的表面声图；(2)软骨有部分透声性，可获得完整的切面图像；（3）关节周围软组织有良好的透声性，可逐层显示；（4）超声对肌腱损伤的诊断最有价值，对肌腱损伤和肌腱炎的鉴别与MRI无明显差别；（5）超声对关节积液显示与MRI无明显差别。
　　膝关节损伤或炎症都可以不同程度累及滑膜而发生充血水肿、炎细胞润，关节积液及滑膜增生。炎症扩散到关节软骨，导致关节面炎性破坏和肉芽织形成，最终导致纤维性或骨性粘连，使关节融合。由于膝关节内及其周围受损伤的软骨组织结构复杂，增加诊断困难.因此超声对早期KOA检查具有较好的成像优势，且价格低廉，操作简单，但目前应用并不普遍。晚期效果不佳。
　　4、实验室检查
　　KOA是涉及一系列临床、放射学和滑液检查的一种疾病。遗憾的是没有特异性的实验异常。血和尿的化验结果一般正常，滑液的检查显示非特异性变化。但是体液检查可以排出其他关节炎并区分与继发性OA有关的代谢疾患。其他的诊断方式，包括滑膜活检、放射性核素骨扫描、关节镜检查、骨间静脉造影，对KOA的评估有限且有选择性。
　　4.1 血液检查
　　4.1.1 细胞成分
　　若无并发症，原发性KOA的血细胞计数及形态均正常。
　　4.1.2 急性期反应物
　　绝大多数患者的ESR均正常，临床症状较重时可能会有一过性增高。由于ESR会随年龄增长而非特异性的轻度增高，而KOA发病率也随年龄增长而增高，所以患者血沉的轻度增高对于诊断KOA未必有意义。但对于明显的ESR升高（５０ｍｍ／ｈ以上），应重视与KOA无关但同时存在的炎症性或肿瘤性疾病。
　　研究显示，C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）与髋和膝关节OA临床严重程度有关，ESR无明显相关性。
　　总之，ESR随年龄轻度增长，但与OA无关。然而新的更敏感的测定技术证明OA者CRP有轻微但明确的增高。CRP在用于诊断或监测OA活动性方面的意义尚未确定。因此，在早期KOA诊断中，我们可以借助监测CRP协助诊断KOA。
　　4.1.3 血清化学
　　4.1.3.1 葡萄糖
　　KOA不影响糖耐受性，但反过来，糖尿病可加速OA的进程。在一项对1026名患者进行的流行病学调查中，OA患者的空腹血糖水平明显高于对照组。因此，对发病早或关节病损过于严重的OA患者因该进行高血糖筛查试验。但是，并不可作为早期KOA的诊断指标。
　　4.1.3.2 胰岛素样生成因子
　　胰岛素样生成因子（IGF-1）的血清浓度与KOA患者骨赘的存在和生长有关，以OA的整体进展有关。来自Chingoford研究数据表明，血清IGF-1浓度与女性远指间关节OA的发展和较严重的双侧KOA有关。无研究表明，在早期诊断KOA过程中有意义。
　　4.1.3.4 胰岛素
　　高胰岛素血症可能是OA发生或进展的一个独立的危险因素。在一项对48位超重患者研究中，KOA患者的血清胰岛素水平在统计学上高于那些未患KOA的患者。
　　4.1.3.4 钙、磷和碱性磷酸酶
　　在原发性的OA中，骨代谢的常规生化都是正常的。当存在异常时，应该考虑其他疾病导致的继发性骨性关节炎。
　　4.1.3.5 胆固醇
　　进行U1m骨性关节炎研究（U1m osteoarthritis Study）的调查报告称，血清胆固醇可能是OA的一个独立的危险因素。血胆固醇过多和高血清胆固醇水平与全身性OA有关联（1：3）。可能有助于诊断早期膝关节骨性关节炎。
　　4.1.4 软骨基质成分
　　目前已获得对软骨蛋白聚酶成分和降解产物敏感性和特异性的检查方法。由于一些代谢因素，包括单个关节功能障碍在血清中的反映的淡化和肾脏和肝脏的疾病未知的影响，尽管血清学检查很重要，似乎其潜在价值不如滑液分析。
　　在人类，硫酸角质素这种独特的糖基本上（95％）来自于关节软骨和椎间盘软骨。已在OA患者中发现血清硫酸角质水平的升高，但其意义有显著差异。一项回顾性研究发现，因OA而进行髋关节置换术者有短暂的硫酸角质素的降低。据认为血清角质素水平的下降与关节切除有关；而随后的升高上不能解释。
　　在OA和RA患者中用ELISA法测定了血浆透明质酸盐。与非关节炎对照者相比，OA患者透明质酸盐患者2倍于对照者，RA者则7倍于对照者。而且发现患者透明质酸盐升高与其功能状况相关。然而，一项对50名髋或膝关节OA患者用辐射度法进行的血清透明质酸测量额度研究未能显示透明质酸水平与Lepuense指数之间、出现症状的时间、CRP或放射学改变的严重性有任何关联。但我们仍可以预见，透明质酸盐作为未来预测早期膝关节骨性关节炎可能会作为一项重要指标。但仍需再做进一步研究。
　　对软骨寡聚蛋白（cartilage oligomeric matrix protein，COMP）这一KOA患者疾病进展的标记物也进行了研究。81名患者随访5年，进展性患者的定义为那些放射学检查显示关节间隙减少2mm或更多，获5年期间需手术治疗者。进展型OA血清COMP升高至平均6.42ug/ml，无进展平均为0.07ug/ml。说明对于COMP对于进展型KOA有诊断意义，对于非进展型KOA无明显意义。对于早期诊断KOA无明确意义。
　　在关节及软骨疾病患者血清中，一种由人软骨细胞和滑膜成纤维细胞分泌的蛋白―chondex会升高。由ELISA测定的chondex水平在活动性RA和OA都是升高的。对于进展型OA有诊断意义。
　　4.1.5 金属蛋白酶
　　OA患者的血清间充质溶解素1[基质金属蛋白酶3(matrix metalloproteinase 3，MMP-3)]升高并与关节指数有很强相关性。胶原酶（MMP-1）或金属蛋白酶组织抑制物（tissue inhibitor of matrix metalloproteinase，TIMP-1）的水平则正常。
　　4.1.6 性激素
　　对OA患者性激素的检测发现，内源性雌激素水平与OA及其严重性程度无关。
　　4.1.7 其他成分
　　血浆中内其他成分，如P物质、血清铁、血清铜和血浆铜蓝蛋白的异常对于早期诊断KOA无明确意义。
　　4.1.8 免疫学检查
　　有报道骨关节炎与HLA一AI、B8及al一抗胰蛋白酶表型有关，提示自身免疫因素存在的可能。软骨中胶原和蛋白聚糖的质和量的改变是导致以软骨丧失正常生物力学特性的直接原因.现代研究认为，以病理中存在细胞免疫和体液免疫。郭秦烯等应用单克隆抗体免疫组化染色的方法，探察OA患者软骨中不仅含有Ⅱ型胶原，而且含有大量的Ⅲ型和Ⅳ型胶原，但未发现Ⅰ型胶原，Ⅹ型胶原和Ⅱ，Ⅲ型胶原的分布重叠、而1型胶原仅限于软骨下骨。Guerassimov[等叫发现以病人中存在明显的细胞免疫，其中针对软骨蛋白多糖的占42.4％，针对核心蛋白的占45.8％，而在健康对照组中则分别为13.8％和7.7％。近期Onuma等检测出人类软骨细胞C5a补体受体(C5aR)的表达，在关节炎病人中经常出现。
　　4.2 尿液检查
　　原发性OA患者的尿液结果正常。尿和磷的水平依进食情况变化很大。尿u脯氨酸正常，按年龄组通常在14-38mg/24h。绝经期妇女，不论患与未患OA，尿中雌激素与促性腺激素分泌相同。
　　4.3 其他细胞因子检查
　　软骨基质的正常结构和功能依赖于合成代谢和分解代谢的平衡，此平衡是通过细胞因子来调控的。根据细胞因子对代谢的调节作用特征，将其分为分解性细胞因子和合成性细胞因子，二者之间的平衡维持着软骨基质合成代谢和分解代谢的平衡，二者之间的平衡失衡是骨性关节炎软骨基质的降解和破坏的基本原因。此外还有继发滑膜炎症的参与及软骨细胞凋亡过度，最终使关节软骨失去完整性。现已知在上述各个环节中均有细胞因子的参与，主要起促进分解代谢与OA病变进展的有白细胞介素-1（inrerleukin-1，IL一1）、肿瘤坏死因子（Tumor
　　necroie  factor ，TNF）、白细胞介素-6（inrerleukin-6 ，IL一6）等；促进合成代谢及抑制0A进展的有胰岛素样生长因子（Insulin-like growth factors，IGF)、转化生长因子β（transforming growth
　　factor-β，TGF-β)等。
　　4.3.1 白细胞介素-1（inrerleukin-1，IL一1）
　　Mendes AFI等在对牛关节软骨细胞的研究中发现软骨细胞在IL-1的单独处理下，可以诱导NF一kappaB的活性和iN0s的表达，促进软骨细胞的凋亡。IL-lβ还被发现可以增加MMP-3的表达，同时使蛋白多糖的浓度也随之降低。IL-1有两个常见的受体(IL-IRI、IL-1RII)，IL一1通过与靶细胞上的受体结合而发挥作用，OA软骨细胞表面的受体数量是正常细胞表面的2倍，使OA的软骨和滑膜细胞对IL-1具有高度的敏感性。潘海乐定量检测OA模型动物血清、关节液中IL-1水平变化，结果实验组动物血液、关节液中IL-1水平显著升高，与正常对照组比较有明显差异。表明IL-1升高与OA病变程度平行，二者呈高度正相关。
　　4.3.2 肿瘤坏死因子（Tumor necroie factor ，TNF）
　　Scholaak JF等发现，OA病人的滑液内存在着高浓度的TNF-α，OA滑膜细胞培养液内也有高浓度的TNF-α出现，而正常滑膜细胞培养液内未能检出TNF-α。Shimei用免疫组化方法检测软骨组织，OA软骨TNF-α为阳性反应，而正常软骨则为阴性，说明TNF-α可能是OA发病过程中的重要一环。目前对TNF-α作用机理了解逐渐清晰，其对抑制软骨合成，加重炎症反应作用已逐渐明确。
　　4.3.3 白细胞介素-6（inrerleukin-6，IL-6）
　　IL-6又称B细胞分化因子，其作用与B细胞功能相关联，正常人滑膜免疫组化测不出IL-6.但在OA滑膜衬里细胞及浸润的单核巨噬细胞中可检测其存在。有人在关节液中观察到，OA滑液中的IL- 6水平含量随病程的发展有逐渐降低的趋势，认为可能是IL-6维持MMPs和TIPM平衡的能力减弱而不能抑制软骨基质退变的结果。骨关节炎患者血清中IL- 6水平在OA中期达到高峰，晚期下降，并且在早中期较正常人明显升高。
　　4.3.4 胰岛素样生长因子（Insulin-like growth factors，IGF)
　　IGF-1在OA的发生过程中对软骨细胞蛋白多糖的合成起着关键的调节作用，是软骨合成的介质，可以增加蛋白多糖的合成，减少软骨的降解。OA病理表现中关节软骨表面粗糙不平，软骨基质的原纤维性变，软骨细胞肿胀、崩解、增生，导致这些表现的基本原因之一就是异常增加的胰岛素样生长因子结合蛋白（Insulin-like growth factor binding protein， IGFBP)阻碍了IGF-1和受体之间的结合，从而使OA软骨细胞对IGF-1不敏感，OA软骨细胞利用u脯氨酸合成PG的能力下降，且OA骨赘形成与血清ICf一1水平呈正相关。
　　4.3.5 转化生长因子β（transforming growth factor-β，TGF-β)
　　TGF-β是一大类多功能细胞因子，广泛参与软骨细胞的增殖分化过程，对胶原的合成具有双重调节作用。当细胞分裂活跃，S期细胞比例较高时，TGF-β刺激增殖；相反，当细胞分裂缓慢，GI期细胞比例高时，TGF-β则抑制增殖。Morales等在体外关节软骨培养时发现，TGF-β能增加软骨细胞合成蛋白聚糖PG，抑制其降解，并维持ECM中PG浓度的相对稳定。
　　4.4 自由基
　　自由基是含有1个或多个未配对的电子、具有很强反应活性的基团，其可对氨基酸、多肽和蛋白质进行化学修饰，改变其结构和功能，增加其对蛋白水解酶的敏感性，促进其降解，使细胞膜发生脂质过氧化，成为许多疾病发生的基础。自由基对关节软骨的损伤作用，已开始为人们所重视。自由基作用于胶原蛋白的氨基酸、脂链等，改变了胶原蛋白的一级结构，破坏其二级和三级结构;直接与透明质酸反应，攻击其中结合多糖的化学键，使透明质酸发生解聚和降解。自由基通过对细胞生物膜、蛋白质和核酸等的损伤，可引起软骨细胞的形态、生长状态和功能改变。促进软骨细胞的凋亡，抑制蛋白多糖的合成，使胶原的分泌由Ⅱ型转变为Ⅰ型。由此说明，生物自由基不仅可破坏软骨基质，而且损伤软骨细胞，从而加速关节软骨的损伤与退变，可能在0A的发病中也起着较重要的作用。
　　NO是一种高反应性细胞毒性自由基，是一种内嗜脂性和有高反应性的气体性传递及调节介质。在细胞因子(CK)IL一1、TNF一A、INF等的作用下，可激活诱导型NO合成酶(iNOS)，从而在OA的滑膜和关节软骨中生成大量NO。研究表明OA病人血清及滑液中的NO水平高于正常人，关节软骨浅层的软骨细胞较深层的软骨细胞能产生更多的NO。
　　4.5 细胞凋亡
　　凋亡(APO) 是指多细胞生物体有核细胞在基因控制下、依赖ATP供能、遵循自身程序而发生的自然死亡过程，又称程序性死亡(PCD)，以清除无功能的细胞、受损害的细胞、衰老细胞或对自身有害的细胞，从而确定某一特定部位细胞数量不超过生理需要量，维持机体内环境稳定。APO是保证机体发育成熟和维持正常生理功能所必需的一种生理现象，许多正常组织均存在APO，但是APO不足或亢进则会引相关疾病。在关节软骨中也存在软骨细胞的AP0，其在OA中的作用也引起人们的重视。在正常关节软骨细胞APO的发生率很低，为0％ -5％ ，而在OA关节软骨细胞APO的发生明显增高。此说明软骨细胞APO参与OA的发生与发展。关于软骨细胞APO比例的研究结果存在较大差异，从正常软骨标本中的0％-10％，到以患者标本中的22％-51％。正常软骨细胞的AP0主要位于表层，而OA患除表层的数量明显增加外，移行层和辐射层均存在细胞APO，这些区域是IN08和NO表达最高的区域，也是蛋白多糖丢失最多的区域。程序化死亡基因5(PDCD5)是北京大学人类疾病基因研究中心发现的凋亡相关基因，在细胞凋亡中发挥着重要作用。研究发现PDCD5在OA关节软骨细胞中表达明显上调，可能参与OA软骨细胞的凋亡过程， 在OA的发病中发挥作用。由此说明，软骨细胞凋亡异常是OA的重要原因之一，是OA发病机制中的重要环节之一。
　　4.6 骨内高压学说
　　1893年carsen首次提出骨内高压概念。以后的研究表明近关节骨髓微循环障碍，骨内静脉回流受阻，关节内压升高，血流量减少，氧耗量增加，引起酶释放，降解了关节软骨，但血流动力学代谢改变是否只是OA发病过程某阶段伴随的病理现象，加之对于骨内血流动力学研究方法颇多，各有其局限性，故有待进一步研究证实。马建兵等选用40只健康雄性家兔，采用Halth造模法，切断兔膝关节前后交叉韧带及内侧副韧带，切除内侧半月板，由正常外翻10°变为内翻，关节最大压力由正常的外侧胫骨平台转移到内侧胫骨平台与股骨内舰关节承担，关节负重面减少局部关节软骨所承受的压应力相对增加，结果表明骨内压的增高是导致OA发生的病理学基础。
　　通过实验室检查，能够早期明确的诊断KOA，但由于各项数据的合理性均需要进一步研究，实验室诊断KOA任重道远。
　　5、中医辨证
　　目前，中医药辨证治疗膝以各种医学杂志报道较多，但存在以下问题：
　　1、中医各家对膝OA病因病理认识不同，没有一个科学统一的辨证分型标准，导致辨证分型的多样性，影响到临床中医治疗膝OA的研究及推广。
　　2、中医对治疗膝OA没有一个统一的疗效评定标准，不能对临床治疗进行统计分析研究。
　　3、中医药治疗膝OA虽有临床疗效，但缺乏治疗期间对疾病病位，病灶改善情况、及改善程度的全面观察。
　　中医诊断可参照《中华人民共和国中医药行业标准?中医病症诊断疗效标准?骨痹》。中医诊断依据是:(1)多见于中者年。(2)初起多见腰腿、腰脊、膝关节"1,P 隐作痛，屈伸?俯仰?转侧不利，轻微活动稍缓解，气候变化加重，反复缠绵不愈。(3)起病隐袭，发病缓慢。(4)局部关节可有轻度肿胀，活动时关节可有喀喇声或摩擦声。严重可见肌肉萎缩，关节畸形，腰脊背驼。(5) X线拍片检查示:关节面不规则，关节间隙狭窄，软骨下骨质硬化，以及边缘唇样改变，骨赘形成。(6)查血沉、抗“0”粘蛋白、类风湿因子等与风湿病、类风湿性关节炎鉴别。曾一林认为骨性关节炎属于肾虚骨痹。临床常见证候分类可有：(1)肾虚髓亏型：关节隐隐作痛，腰膝酸软，腰腿不利。伴有头晕、耳鸣、目眩。舌淡红，苔薄白，脉细。(2)阳虚寒凝型：肢体关节疼痛、重着、屈伸不利，天气变化加重，昼轻夜重，遇寒痛增，得热稍减。舌淡.苔白，脉沉细缓。(3)疲血阻滞型：关节刺痛，痛处固定，关节畸形，活动不利，或腰弯背驼，面色晦暗，唇舌紫暗，脉沉或细涩。
　　六、早期KOA的治疗方式
　　1、现代医学治疗
　　1.1非药物治疗
　　膝骨性关节的非药物治疗措施包括患者的教育、有氧锻炼、支具、物理治疗等。医生需要向骨关节炎患者解释:有时单纯非药物治疗就可以帮助患者改善目前的生活质量。患者应该对OA疾病有所了解，提高患者对危险因素的认识，提倡健康的生活方式。行走及游泳等运动不但对轻中度OA患者有利，而且对重度患者也有利。股四头肌肌力下降可致膝关节稳定性降低是膝骨关节炎形成的一个危险因索，因此加强股四头肌力可明显改善主观症状和功能受限的程度。
　　控制体重 己知肥胖是可以避免及改变的危险因素，只需减轻5公斤体重，就可以使妇女在随后的10年里发生OA的危险性降低50％。单独的减轻体重或是减轻休重联合运动，均可以减轻患者的疼痛及功能障碍，并改善患者的行走能力。
　　物理治疗 在OA治疗中占有重要地位[53]。物理疗法通常用透热疗法如短波、微波等增加或保持各关节的活动范围和肌力，减轻疼痛。因为水中人体的重量只有陆地的1/8所以水疗可能是通过减轻关节疼痛、放松肌肉来改善关节功能的。
　　1.2药物治疗
　　现膝骨性关节炎的药物治疗按照治疗性质分为改善症状和改变病情的药物两类，按照治疗方式分为口服、关节内注射、局部表面用药，可单独或合并使用。随着对OA发病机制的深入了解，一些新的治疗药物问世，特别是通过特异性阻断一种或多种OA的代谢过程、延缓OA的发生、改变OA病情的药物[54]。
　　1.2.1 改善关节症状药物的治疗
　　目的主要是镇痛，消炎，改善膝关节功能，提高患者的生活质量然而不能阻断OA的进展，也不能改善关节软骨等组织的病理状态，加之这此药物可能引起一些不良反应，因此一般不建议长期持续应用。
　　1.2.1.1 口服类
　　一般有乙酞氨基酚、非踢体类消炎药(NSAID)s等。阿司匹林上市己一个多世纪，至今乙酞氨基酚仍是骨关节炎的首选治疗药物[55]，它无明显的抗炎作用，但有良好的解热和镇痛作用。乙酞氨基酚的每天剂量不得超过4g，低于此剂量肝脏毒性是很低的，但酒精成瘾或肝脏疾病的患者应谨慎使用。NSAIDs约有百余个品种是目前全球最畅销的药物之一。Trnavskyk等通过随机双言与安慰剂组对照研究发现治疗七天以后，NSAIDs组有84％的患者疼痛缓解而安慰剂组只有40％的患者疼痛缓解，可见NSAIDs短期内对膝骨性关节炎患者的症状改善明显。临床上常用的药物有异丁苯丙酸(布洛芬)、甲氧奈丙酸(奈普生)、双氯芬酸等。NSAIDs至少存在两种COX同工酶:COX21和COX22[57], NSAIDs的抗炎作用与抑制COX22有关[58]。NSAIDs适用于中到重度的骨性关节炎，效果优于乙酞氨基酚[59]。NSAIDs的并发症包括消化道出血、穿孔、高血压和充血性心力衰竭等流行病学显示，在大于65 岁的人群中，20％一30％因为消化道溃疡而住院的患者应用了NSAIDs药物，而且在服用NSAIDs的老年人中，发生严重胃肠道事件的危险性与用药剂量呈相关性[60]。
　　1.2.1.2关节内注射类
　　一般是糖皮质激素。关节内糖皮质激素注射可以缓解急性膝关节疼痛，促进关节积液的消退。当关节疼痛、肿胀时，其他药物无效者抽吸关节积液并关节腔内注射激素，能缓解疼痛和改善功能。但糖皮质激素可能抑制软骨糖蛋白合成使软骨损伤加重，甚至可能使正常的软骨退变。
　　1.2.1.3局部表面用药
　　一般为辣椒碱、利多卡因、非甾体类消炎药等。辣椒碱搽在皮肤表面产生灼烧感来降低皮肤对疼痛的敏感度，从而达到镇痛的作用。在美国非甾体类乳剂应用于骨性关节炎患者已经很普遍，而且它的副作用要比口服制剂要小得多。对利多卡因应用于骨性关节的研究国内外都很少报道，但对于KOA在膝关节局部阻滞治疗，它还是具备一定镇痛效果。
　　1.2.2 改善病情药物
　　这类药物不仅能够改善关节功能，减轻患者的疼痛。而且能够针对膝骨性关节炎的病理改变进治疗，保护软骨面，消除炎性因子，促进软骨修复，有效阻止骨性关节炎的进一步发展。
　　1.2.2.1 口服类
　　现在广泛用于临床的主要是硫酸氨基葡萄糖，硫酸氨基葡萄糖是软胃基质及滑液的正常成分，经研究认为其在软骨及关节组织中可能具有多种药理作用。
　　首先硫酸氨基葡萄糖具有抗炎作用;白介素(ILl-β)是其中很重要的一种促炎症细胞因子，它可以通过一系列级联反应引起关节的破坏和炎症反应。硫酸氨基葡萄糖可以抑制ILl-β的活性，特别是抑制核因子KB(NF KB)活性，NF KB含有抑制性业基(l KB 家族成员之一)，是组织炎症的重要调节因子，在胞浆中以非活性的形式存在，它能激活促炎性细胞因子的转录，调节环氧化酶(COX)诱导一氧化氮合成酶(iNos)、基质金属蛋白酶(MMP)等的合成，促进关节的炎性反应。硫酸氨基葡萄搪可以抑制NF KB的激活，减少促炎性细胞因子和其他参与骨关节炎。
　　其次硫酸氨基葡萄糖有益于软骨的代谢:硫酸氨基葡萄糖可以在细胞外基质中以弥散的方式接近软骨细胞，通过葡萄糖转运载体进行转运，在软骨细胞内合成氨墓葡萄糖多聚糖，并进一步合成蛋白聚糖，蛋白聚糖胶体复合物附着在基质胶原网架上，与胶原网架结构共同构成一个弹性体，起着承载压力、传导和缓冲应力、保护软骨结构和软骨下骨的作用。在OA软骨细胞发生退变后，这种蛋白多糖的合成发生了变化，引起了细胞外基质的变性，导致OA的进一步进展。补充外源性氨基葡萄糖可以较好地刺激软骨细胞合成蛋白多糖，增加蛋白多糖mRNA的水平，能显著降低软骨细胞磷酸酯酶A2(PLA 2)和胶原酶的活性，增加PKC的产生，抑制金属蛋白酶活性，从而可以较好地预防OA的进一步发展和修复软骨。硫酸氨基葡萄糖还可减少由巨噬细胞产生的超氧化物自由基，抑制损伤软骨的酶如:原酶和磷脂酶A2。因此可将硫酸氨基葡萄糖与NSAIDs(如双氯芬酸、消炎痛、毗罗昔康)联合应用，并可减少2一2.7倍NSAIDs的剂量，明显降低NSAIDs副作用的发生率。
　　补充外源性氨基葡萄糖治疗OA源干上世纪60年代，但一直存在很激烈的争议1982年，Vaz发表文章认为口服氨基葡萄糖后对OA患者的症状缓解明显，随之对氨基葡萄糖在OA中的应用日趋盛行，近年特别在欧洲，大量临床试验结果显示其对症状性骨性关节炎有明显的效果。Reginaste即1等对应用硫酸氨基葡萄糖治疗的212
　　例骨关节患者进行了长达3年的临床试验观察，根据结构改善性和症状改善性联合疗效评估标准，治疗组患者的症状和影像学表现得到明显改善。目前国内已经引进并进生产氨基葡萄糖，临床应用试验也得出了较好的关节功能评价，河北胡彤宇等将OA患者随机分为美洛昔康对照组和美洛昔康加硫酸氨基葡萄糖治疗组，共服6周，治疗组疼痛下降显著高于对照组，有统计学意义。四川左川等将108例膝OA患者随机分为硫酸氮基葡萄糖组和双氯芬酸组，服药5周，停药后观察8周，研究结果显示2组治疗总有效率差异无显著性，但双氯芬酸组起效快，停药后药效维持时间有限，硫酸氨基葡萄糖组约3周出现疗效，疗程结束后8周疗效仍可持续，且双氯芬酸组不良反应明显高于硫酸氨基葡萄糖组，以胃肠道反应为重。由此认为，硫酸氨基葡萄糖有长期改善关节结构和缓解症状的作用，是治疗膝骨关节炎的一种理想药物，其临床应用前景广阔。
　　1.2.2.2关节注射类药物
　　主要是透明质酸钠，透明质酸钠是构成关节滑液的主要成分，关节中的透明质酸主要由滑膜细胞及巨核吞噬细胞合成。合成的透明质酸首先进入并填充于滑膜细胞基质内，受关节运动挤压进入滑液，分布于软骨和韧带表面，部分渗透至软骨层，与蛋白多糖和连接蛋白共同构成蛋白多糖聚合物。其有以下生理功能:
　　润滑及缓冲应力作用:滑液中的透明质酸和糖蛋白使滑液具有润滑性和载弹性。可降低软组织间及软骨间的摩擦。Radin等认为，关节的运动阻力主要是由软组织间的摩擦产生，而摩擦阻力的升高是造成关节僵硬的主要原因，因此滑液中的透明质酸对关节生理功能的发挥起着重要作用。当关节处于低撞击频率时，含有透明质酸的滑液呈薪性溶液，润滑关节内的滑膜、各组织平面、韧带和胶原结构而减少摩擦;当关节处于高撞击频率时，滑液呈现凝胶样的弹性特征，在关节间隙充当缓冲垫，缓冲应力对关节的撞击，保护关节软骨。
　　充当填充剂和扩散屏障:正常情况下，关节腔的运动需透明质酸的流动来维持。关节腔体积的大小受腔体和周围组织中流体的静力压和渗透压控制。透明质酸在关节内可调节其它高分子物质的转运，从而调控流体的静力压和流速，因此对关节腔的休积大小的调节起重要作用。透明质酸在滑液中的浓度足以形成高分子网状结构，在关节内充当扩散屏障，调控水分及其它营养成分进出软骨基质。
　　清除功能 :研究发现，自由基尤其是轻自由基能导致透明质酸分子链产生断裂。透明质酸可通过此反应而清除体内的自由基。还有研究者认为，透明质酸在关节内的快速代谢可能有助于清除细胞碎片，细胞碎片可嵌入其高分子网状结构中，随同其代谢而清除，并协助排出软骨细胞的代谢物和排泄物。由此可见透明质酸对软骨的营养和代谢发挥着重要作用。
　　关节内注射外源性透明质酸钠能够提高滑液中透明质酸钠含量，使其在软
　　骨和滑膜表面聚积，修复已被破坏的屏障，防止骨基质进一步破坏流失。Ryrdell等通过动物实验，发现透明质酸钠在关节软骨面形成一层黏弹性的保护膜，并见膜下受损的软骨逐渐恢复。改善病理情况下滑液的生理功能，使其发挥润滑作用，减少关节运动及组织滑动产生的摩擦，增大关节的活动范围。对位于滑膜以及滑膜下的痛觉感受器与感觉纤维的兴奋性具有较强的抑制作用1叨可缓解关节疼痛。透明质酸钠还能黏附于关节软骨及滑膜组织表面，对细菌、毒素及免疫复合物等的侵入起保护性屏障作用，保护软骨和滑膜免受破坏。Nonaka等观察到透明质酸钠抑制从OA和RA患者体内分离的滑膜纤维母细胞产生尿激酶型纤溶酶原激活剂、型纤浴酶原激活剂抑制因子、尿激酶型纤溶酶原激活剂受体等物质，从而可抑制局部炎症的发生。可见关节内注射透明质酸钠对膝骨性关节炎具有很好的治疗作用，应用前景十分广阔。
　　1.2膝骨性关节炎早期的手术治疗
　　早期KOA的手术主要以膝关节镜下清理术为主，膝关节OA通常始于关节液体静力润滑作用的减弱或障碍有关，导致关节软骨营养障碍，软骨变性而软化及纤维化，造成关节软骨完整性受损最终软骨下骨暴露，也累及滑膜及关节周围的支持结构，引起滑膜增生肥厚，关节周边骨赘形成，关节内游离体形成，关节间隙狭窄或伴有半月软骨的损伤，从而导致临床上出现关节肿、痛、活动受限等症状。
　　关节镜清理术在膝骨性关节炎治疗中的地位逐渐提高，首先关节镜是潜在诊断膝骨性关节炎的金标准。能够及早发现关节软骨的磨损程度，游离体形成，半月板退变。S.P.Oakley等建立羊早期骨性关节炎模型，通过术中取出软骨进行
　　病检发现关节镜手术对膝骨性关节炎有很高的敏感度(91％一100％)、特异性(62 ％一88％)和精确度(55％一93％)。其次关节镜下清理膝关节通过大量的生理盐水灌洗关节腔，清除了各种炎性介质和炎性蛋白质，降低膝内压，调整膝关节的渗透压和酸碱度，补充电解质;同时术中清除各种坏死组织，去除骨赘，平整关节而，松解关节内纤维粘连，修整半月板，刨削增生的滑膜等手段，达到缓解关节疼痛、增加关节活动度的目的。
　　膝骨性关节炎的患者一定要早发现、早治疗，首先自己对该病有一个完整、系统的认识，避免损伤关节的活动，加强股四头肌锻炼，减轻体重，适当的理疗。同时在选择治疗方案时一定要慎重，尽量选择能够改善病情的药物和方法，少使用只减轻症状而对关节有损害的药物。同时注意药物的禁忌症和手术适应症。达到避免膝人工关节置换手术或延缓人工关节置换手术时间的目的。
　　2、传统医学治疗
　　中国传统医学在这方面有独特优势，通过辨证论治，具有疗效确切、远期效果好的优势。现将近年的文献综述如下：
　　2.1内治法
　　涂杨茂等将本病分为三型。（1）气滞血瘀型：治宜活血化瘀，行气止痛。方用理气化瘀汤加减：当归9g，川芎12g，川牛膝12g，地龙9g，苏木9g，赤芍药9g，红花9g，醋延胡索9g，郁金9g，枳壳9g，桃仁10g；（2）风寒湿痹型：治宜散寒除湿，温经通络。方用独活寄生汤加减：独活12g，桑寄生12g，秦艽9g，防风9g，细辛3g，川牛膝12g，当归12g，白芍药10g，桂枝9g，茯苓12g，薏苡仁30g，杜仲10g；（3）肝肾亏虚型：治宜补益肝肾，强壮筋骨。方用六味地黄汤加减：杜仲9g，枸杞子9g，熟地黄12g，山药10g，怀牛膝12g，山茱萸9g，酒续断9g，茯苓12g，狗脊9g，淫羊藿9g，泽泻12g，菟丝子10g；（4）煎服法与疗程：日1剂，连续煎取2遍，分2次口服，连服7日为1个疗程。并予中药熏洗治疗，取内服中药煎取2汁后的药渣，加水3 000mL，煎沸20min，熏洗患膝，每次20min，每日2次，7日为1个疗程。共98例，总有效率94.9％。李肖娴亦将本病分为气滞血瘀型、寒湿痹阻型、肝肾亏虚型。并根据兼症加用药物：兼湿热者加苍术、黄柏；兼气虚加黄芪；兼血虚加阿胶、鸡血藤；关节痛剧加白花蛇；关节冷痛加制附片、桂枝；关节灼痛加元参、丹皮；血瘀郁热者加忍冬藤；关节肿硬，痰瘀互结者合用二陈汤。活血化瘀止痛；五灵脂、地龙祛瘀通络；羌活、秦艽祛风除湿，通络止痛；牛膝活血，强壮筋骨；甘草调和诸药，共起活血化瘀、通络蠲痹之功。临床上配合推拿按摩，局部点刺放血，TDP 照射。如血黏度高、三酯高则适当选用舒血宁注射液等药物疏通血管，丹参滴丸载酯运行效果更佳。三型经过辨证施治总有效率约为87.25％。段俊英等用自拟益肾健骨汤（桑寄生12g，川断12g，怀牛膝12g，熟地黄10g，骨碎补10g，补骨脂10g，龙骨15g，伸筋草15g，木瓜5g，血竭5g。加减：颈椎病加葛根10g，腰椎病加杜仲10g，狗脊10g，膝关节病加川牛膝10g，地龙10g，肩周炎加桑枝15g）口服并外用薰洗剂、黑膏药治疗。总有效率97.2％。王世彪等以补肾法为主治疗骨关节炎，自制骨痹威灵丸( 威灵仙、乌梢蛇、当归、狗脊、骨碎补、透骨草、防风、血竭、杜仲、桑寄生、川断、土鳖虫、穿山甲等)，2~3g/次，3 次/ 天，用黄酒15mL和开水冲服，治疗骨关节炎160 例，总有效率98.125％。
　　2.2 外治法
　　2.2.1 针灸治疗
　　顾明士取足三里、膝眼、阳陵泉、阴陵泉和血海穴，采用2 寸、直径0.3mm不锈钢毫针，足三里、阳陵泉和阴陵泉穴直刺1. 5寸，血海斜刺1 寸，内、外膝眼沿膝关节间隙向髁间隆起方向呈80°，夹角斜刺1.5寸，遇阻力即停稍退（以免损伤半月板），调整方向再缓慢进针，进入关节腔后，用青龙摆尾法，一左一右摆动针尾，行九数。阳陵泉、阴陵泉和血海穴得气后留针20min，足三里、膝眼得气后各温针3壮。隔日治疗1次，10次为1个疗程，共治疗3个疗程。治疗80例，总有效率72％。张小玲等取穴犊鼻、鹤顶、血海、梁丘、阴陵泉、阳陵泉、足阳关、足三里、膝关、曲泉、阿是穴。操作：用直径0.30mm、长度40mm 毫针刺入穴位，行提插捻转手法，得气后，留针30min，每10min行针1次。针刺后紧接着作中频治疗(高级电脑中频治疗仪YK一2000B/
　　C 型），选择到骨关节病处方上，治疗20min。每日治疗1次，10次为1个疗程，连续治疗2个疗程，疗程间休息3天。治疗期间嘱患者注意休息。治疗80例，总有效率96％。朱秀平等采用温针灸配合中药熏蒸治疗取穴：内、外膝眼，足三里、阿是穴。瘀血阻滞型加阳陵泉、血海；脾虚湿阻型加阴陵泉、三阴交。操作：令患者坐位，双膝屈曲成70°~90° ；或让患者平卧于床，双膝屈曲成70°~90°，充分暴露患膝。定准穴位，用75％的医用酒精穴位常规消毒。用0.30mm×50mm一次性毫针垂直进针，行提插捻转，平补平泻，得气后留针。留针期间，在每个穴位针柄上插一条长约3cm的点燃的清艾条，燃尽即可出针。中药处方：威灵仙30g，鸡血藤50g，桂枝15g，独活30g，牛膝30g，乳香15g，红花15g等，总有效率92.65％。
　　2.2.2 推拿治疗
　　鲁贵忠采用推拿配合针灸和中药熏蒸治疗骨性关节炎，取穴：鹤顶、内膝眼、犊鼻、阳陵泉、阴陵泉。施术部位：理疗、熏蒸以患膝部为主；推拿以患肢肾、肝、脾胃经脉为主；操作：推拿用轻柔缓和的手法，弹拨研磨髌骨，摇膝屈伸，促进膝关节正常滑液分泌，达到膝关节力学平衡，每日1次，10次为1个疗程。熏蒸以自制补肝肾、强筋骨、活血化瘀为主的中药，熏蒸患部，每次30min，10次为1个疗程；针刺行提插捻转手法，得气后10min 行针1次，留针30min。对照组：取穴针刺操作同治疗组。治疗组有效率94.2％，对照组有效率82.2％。有专家报道结合中药烫熨治疗骨关节炎患者62例，其推拿手法采用一指禅推法推犊鼻、内膝眼、血海、梁丘、阴陵泉、阳陵泉、足三里和膝周之阿是穴，优良率为78.42％。
　　2.2.3 针刀疗法
　　高楠等采用针刀治疗，①体位：一般仰卧，患膝屈曲70°~80°或被动膝位。②定点：选膝髌周、内外关节间隙异常的压痛结节、条索状物等每次4~6点，用龙胆紫标记。③操作：术部常规碘伏消毒，铺无菌洞巾，戴消毒手套，左手固定术部皮肢，右手持刀，刀口线与韧带走行方向一致，垂直于髌骨缘或关节间隙皮肢面进针刀，对坚韧的异常结节、条索状物，行纵行疏通、横向剥离术（对特别质韧或范围大者，再横向切1~3刀），感刀下松软即出针刀。压迫止血片刻，待无出血后用创可贴覆盖。7天1次，一般2~5次。注意进针刀至骨面时，要略提起针刀，要小心精确，以防伤及骨膜或周围正常组织。关节腔注射施沛特2mL关节腔注射，7天1次共注射5次。关节腔积液明显者，先抽净积液，再注药。总有效率85.6％。
　　骨性关节炎不仅是常见病、多发病，也是难治性疾病。祖国医学认为本病属“骨痹”范畴。本病治疗主要在于解除疼痛症状，改善关节功能，保护关节结构。结合中医的整体观念，辨证论治，中药、针灸、推拿及针刀等多种手段综合运用，从膝关节局部用药和全身整体出发，充分发挥中医药的优势综合治疗，是使患者症状改善的有效方法。
　　综上所述，对于早期KOA诊断及治疗方式多种多样，对于KOA早明确诊断，早采取合理的治疗，将极大的缓解病人通过，节省医疗资源。但适合中国现有国情的诊断治疗方式仍有待研究。