乳房发育，性早熟怎么办？

　　患儿，女，5岁6个月，于2008年3月24日入院。
　　一、接诊时家长主诉：发现其双侧乳房出现硬结24天。
　　二、病史询问
　　乳房的发育是女性第二性征发育的体表标志，所以，乳房的发育提示了女性青春期发育的启动。过早启动的性发育称其为性早熟。性早熟分为中枢性性早熟和周围性性早熟，又称之为真性性早熟和假性性早熟。对于女性乳房发育以中枢性性早熟即真性性早熟为主。询问病史应围绕出现性发育的时间，伴随症状，发病诱因等。北京儿童医院内分泌遗传代谢中心李文京
　　（一）进一步询问内容及目的：
　　1、现第二性征的时间，尽可能准确的时间。
　　2、乳房发育进程的快慢，是否伴有外阴分泌物增加，阴毛腋毛是否出现，是否有过阴道出血，以便了解性发育的进程。
　　3、是否有雌性激素接触史，如避孕药，含有雌激素的化妆品，保健药品或食物，以便于同外源性药物所致假性性早熟进行鉴别。
　　4、是否伴有头痛，呕吐等神经系统症状，用于鉴别中枢神经系统病变所致中枢性性早熟。
　　5、是否有特殊饮食嗜好，如每日喝大量牛奶或酸奶；喜食油炸食品，特别是炸鸡；嗜食某种饮料等。目前观察油炸食品，以及食品中雌激素的污染可能与性早熟有关。
　　6、父母青春期发育时间，用于鉴别家族性性早熟。母亲可以询问其月经初潮时间，父亲则可以询问其青春期猛长的时间。
　　7、父母的身高，决定患儿的遗传身高，是本病治疗重要的参考指标。
　　（二）询问结果（病史）：
　　患儿入院前24天，其母发现其双侧乳房出现约1.0cm×1.0cm硬结，有触痛，外阴有白色分泌物，家人未予重视及诊治。入院前20天，患儿仍诉乳房触痛，于是到我院门诊就诊，查子宫卵巢B超：子宫较同龄儿偏大，卵巢内可见直径0.4cm卵泡一个，0.5cm卵泡两个。性激素六项基本正常：FSH：0.4mIU/ml，LH：0.4mIU/ml，E2：7.2pg/ml，睾酮：<2ng/dl，垂体泌乳素：4.1ng/ml，孕酮：0.2ng/ml。甲功五项：T3：212ng/dl，T4：9.3ug/dl，FT3：6.1pmol/L，FT4：15.7pmol/L，TSH： 1.9uIU/ml。门诊遂以“乳房发育原因待查”收入院。
　　患儿自发病以来，身高生长加速不明显，无头痛恶心呕吐，无月经来潮，否认误服避孕药物史，自去年9月起服用蛋白质粉、多维营养素等营养药物。平素喜食肉，不爱吃蔬菜。
　　新生儿状况:足月顺产，无宫内窘迫及生后窒息史，新生儿期体健。
　　智力发育同正常同龄儿。目前身高在同龄同性别儿75％百分位线上，体重位于同龄同性别儿50％~75％百分位线之间。
　　父亲身高175cm，青春发育期具体不详。
　　母亲身高160cm，13岁左右月经初潮，无乳房早发育史。
　　询问结果（病史）分析： ①首先，乳房发育提示青春期发育的开始；有服用蛋白质粉、多维营养素等营养药物。平素喜食肉，不爱吃蔬菜的病史，提示有促进性腺发育的营养因素存在。②外阴分泌物的增加提示雌激素水平增加对内生殖器官的影响；③B超显示卵巢有直径>0.4cm的卵泡提示生殖细胞的发育倾向；④甲状腺功能正常，可以除外甲状腺功能低减所致性早熟的存在；⑥青春期猛长是青春期发育的一个重要标志，本患儿可能处于青春期发育早期，需要观察生长速度。⑦没有头痛呕吐等症状，可以初步除外颅内病变所致性早熟；⑧无误服药物的病史，可以除外外源性药物所致性早熟；⑨蛋白粉和营养素可能对其青春期发育有促进作用；⑩父母的身高决定患儿的遗传靶身高，同患儿的治疗疗效有一定关系。
　　三、体格检查
　　（一）初步体格检查内容及目的：
　　身高，乳房、阴毛和腋毛的发育情况(根据Tanner分期)进行描述，皮肤有无牛奶咖啡斑，
　　（二）体格检查结果：
　　体重 19 公斤  身长 112  厘米 身高位于同年龄同性别第五十至七十五百分线之间。
　　体格检查可见患儿发育营养良好，身材匀称。全身皮肤粘膜未见皮疹及出血点及牛奶咖啡斑，皮肤弹性好，头颅外形正常，未见特殊面容。双侧甲状腺未及肿大。
　　双侧胸廓对称，无畸形，乳房发育TannerⅡ期，双侧乳核均约为1.0cm×1.0cm，乳晕色素变深，乳房触柔软，无结节及包块；无腋毛，TannerⅠ期。双肺呼吸音清，心音有力，心律齐，未闻及明显杂音。腹部软，未及明显包块，无压痛。四肢骨骼脊柱无畸形，肌力和肌张力正常。生理反射正常引出，病理反射未引出。
　　外阴部可见大阴唇丰满，小阴唇未着色；无阴毛，TannerⅠ期。
　　四、门诊及外院检查结果：
　　颅脑核磁结果示：垂体下丘脑未见异常；
　　左手及腕关节正位片：左侧腕关节可见7枚腕骨，尺骨远端骨骺未出现；
　　子宫、卵巢B超：子宫较同龄儿偏大，卵巢内可见直径0.4cm卵泡一个，0.5cm卵泡两个；
　　性激素六项:FSH： 0.4mIU/ml，LH： 0.4mIU/ml,E2：7.2pg/ml，睾酮<2ng/dl，垂体泌乳素：4.1ng/ml，孕酮：0.2ng/ml；
　　体格及目前检查结果分析：①女孩在8岁以前开始第二性征的发育，且有下丘脑-垂体-性腺轴（HPG轴）的启动所导致的第二性征发育才能诊断为真性性早熟或中枢性性早熟。假性性早熟是由于性激素自发分泌造成第二性征过早出现,而不伴有HPG轴的启动。女孩在7岁前仅有乳房增大,而没有其他第二性征出现,称为乳房早发育。患儿就诊时年龄5岁9个月，出现乳房发育，可以诊断为乳房早发育，但是是否为真性性早熟，需要对下丘脑垂体性腺轴（HPG轴）的功能进行评价；②外阴分泌物的增加，提示雌激素对内生殖器官的影响，B超显示卵巢有直径>0.4cm的卵泡表明生殖腺发育倾向；③头颅核磁共振检查结果正常，基本可以除外中枢神经系统病变所致中枢性性早熟；④甲状腺功能正常，可以除外甲状腺功能低减所致假性性早熟；⑤由于性激素在人体中时呈脉冲性分泌的，所以性激素检查正常不能除外性早熟的诊断。
　　五、初步诊断：乳房早发育原因待查：1.特发性中枢性性早熟？2.单纯乳房早发育3.假性性早熟
　　六、初步治疗（入院治疗）
　　在确诊性早熟前无特殊治疗。
　　七、进一步实验室
　　（一）进一步检查内容与目的
　　1、复查骨龄，性激素，盆腔B超。
　　2、促性腺激素释放激素（LHRH）刺激试验，对下丘脑垂体性腺轴进行评价。
　　（二）检查结果：
　　1、盆腔B超：左侧卵巢：1.7cm×1.1cm，卵巢内卵泡：0.5cm×0.5cm两枚。右侧卵巢：1.8cm×1.1cm，卵巢内卵泡：0.6cm×0.6cm一枚，0.4cm×0.4cm两枚。印象：子宫发育增速，卵巢内最大卵泡0.6cm×0.6cm。
　　2、性激素6项提示FSH稍高，余均正常；
　　3、促性腺激素释放激素（GnRH）试验。
　　结果回报：LH（0分）<0.1mIU/ml，LH（30分）4.60mIU/ml，LH（60分）3.90mIU/ml，LH（90分）3.70mIU/ml；FSH（0分）1.60mIU/ml，FSH（30分）10.50mIU/ml，FSH（60分）14.40mIU/ml，FSH（90分）16.00mIU/ml。LH峰值4.60mIU/ml，FSH峰值16.00mIU/ml，LH/FSH＝0.29。
　　4、骨龄：6－7岁。
　　八、入院后情况
　　患儿入院后乳房无明显进行性增大。
　　实验室检查结果分析：盆腔B超显示子宫发育增速，有>0.4cm卵泡，性激素检查FSH水平升高，提示有激素水平升高所致性早熟的可能；GnRH试验结果LH峰值<12 mIU/ml，LH/FSH＝0.29<1,不支持下丘脑垂体性腺轴启动所致中枢性性早熟诊断。
　　根据检查结果，进一步明确或除外的疾病：观察患儿乳房发育情况的变化：①如果乳房发育退缩，骨龄生长无加速，B超检查子宫和卵泡无进行性增大，可能患儿为单纯乳房早发育；②如果患儿乳房发育进行性增大，身高生长加速，3－6个月后重复GnRH刺激试验，如果提示有HPG轴启动，才考虑诊断中枢性性早熟。
　　九、诊断：1.乳房早发育。2.中枢性性早熟？
　　由于患儿骨龄提前，盆腔B超有大于0.4CM的卵泡，中枢性性早熟不能除外。且乳房早发育没有不良影响，如果是真性性早熟，可能会影响成年期终身高。
　　十、治疗
　　因患儿目前尚不能诊断为中枢性性早熟，暂时不需要特殊治疗。但是，要对患儿进行定期门诊随诊，必要时重复GnRH试验。
　　十一、关于中枢性性早熟
　　性早熟是指女孩在8 岁前，男孩在9 岁前呈现第二性征。性早熟分为中枢性（真性）性早熟、假性性早熟和部分性性早熟。中枢性性早熟（central precocious puberty，CPP）是指由于下丘脑提前分泌促性腺激素释放激素（GnRH），激活了下丘脑垂体性腺轴，使垂体分泌促性腺激素以致性腺发育，从而导致的内、外生殖器发育和第二性征呈现。
　　（一）GnRHa 应用指征
　　1、为改善成年身高，建议应用指征为：（1）骨龄：女孩≤11. 5 岁，男孩≤12. 5 岁，骨龄大于年龄2 岁或以上；（2）预测成年身高：女孩< 150 cm，男孩< 160 cm；（3）骨龄/ 年龄> 1，骨龄/ 身高年龄> 1，或以骨龄判断的身高的标准差积分（SDS）≤ - 2；（4）发育进程迅速，骨龄增长/ 年龄增长> 1。
　　2、慎用的指征：有以下情况时，GnRHa 改善成年身高的疗效差，应酌情慎用：（1）开始治疗时骨龄：女孩> 11. 5 岁，男孩> 12. 5 岁；（2）已有阴毛呈现；（3）其靶身高低于同性别、同年龄正常身高参比均值减2 个标准差。
　　3、不宜应用的指征：有以下情况不宜应用GnRHa，因为治疗几乎不能改善成年身高；（1）骨龄：女孩≥12. 5 岁，男孩≥13. 5 岁；（2）女孩初潮或男孩遗精后1 年。
　　4、不需应用的指征：因性发育进程缓慢（ 骨龄进展不超越年龄进展）而对成年身高影响不大的CPP 不需要治疗，但需定期复查身高和骨龄变化。
　　（二）应用方法
　　1、剂量：首剂80 ～ 100 μg / kg，以后每4 周1 次，剂量60 ～ 80 μg / kg。对于骨龄提前，达到12岁，卵泡直径接近1cm者，可以在第一针后2 周加强注射1 次。
　　2、治疗监测：治疗过程中每2 ～ 3 个月测量身高以及检查副性征，同时复查子宫、卵巢。每半年复查骨龄。
　　3、疗程：为改善成年身高，GnRHa 的疗程至少需要2年。一般在骨龄12 ～ 12. 5 岁时可停止治疗。对年龄较小开始治疗者，在年龄已追赶上骨龄，且骨龄已达正常青春发动年龄时可停药，使其性腺轴功能重新发动。
　　4、停药后监测：治疗结束后第一年内应每半年复查身高、体重和副性征。
　　点评：随着人们生活水平的提高，中枢性性早熟(特别是女孩)的发病呈现逐年升高的趋势。性早熟对女性的生殖功能没有不良影响，但是过早的性发育加快了骨骼成熟的步伐，而缩短了生长的时间，导致一部分患有性早熟的患儿成年期终身高低于正常人群。而性早熟的治疗则可以延长生长时间，改善患儿成年期的终身高。但是中枢性性早熟病人早期很难与单纯乳房发育鉴别，即使进行了LHRH激发试验，也没有在完全肯定，因此临床随访非常重要。