自身免疫性肝炎的治疗方法

　　自身免疫性肝炎（AIH）是由异常自身免疫反应介导的肝实质炎症性病变，多发于女性，以高丙种球蛋白血症，血清自身抗体阳性和对免疫抑制剂治疗应答为特点。药物性肝损伤（drug-induced liver injury， DILI）是与用药相关的肝功能损伤，同样多见于女性，有时可出现自身抗体阳性，严重病例需免疫抑制剂治疗。两者究竟存在怎样的关系，如何在初诊时予以鉴别和适当治疗是临床医生需要重视的问题。
　　一、AIH和DILI的关系
　　在临床工作中存在这样的现象：DILI患者恢复后再次使用相同或相似的药物可出现AIH样表现。Lucena等从西班牙药物性肝损中心选取9例两次出现DILI的患者（9/742），其中8例第二次肝损伤的类型和第一次相同（肝细胞型为主），4例患者两次肝损伤前后使用药物的结构相似，2例作用靶点相似。此外，4例患者（4/9）根据传统和简化的AIH诊断积分标准被确诊或可能为AIH。一般而言，AIH的诊断需排除药物使用史，而DILI则恰恰相反，而在实际工作中判断药物和肝损伤之间的因果关系往往较为困难，加之药物除了本身直接的不良反应外，还可通过免疫介导炎症反应引起肝损伤等因素导致了AIH和DILI之间关系变得错综复杂。
　　最近，Weiler-Normann和Schramm将AIH和DILI的关系分为3类：（1）免疫介导的DILI：即药物引发的具有AIH表现（如自身抗体阳性、免疫球蛋白升高、界面性肝炎等）的一类肝损伤疾病，Czaja称之为药物介导的自身免疫样肝炎，并不是真正意义上的AIH。（2）药物介导的AIH：即患者本身没有或有轻度的AIH，使用某些药物诱导后出现或表现明显而被诊断。（3）合并DILI的AIH：即明确诊断的AIH患者同时并发DILI，肝组织学常有纤维化表现。笔者认为，从本质上而言，免疫介导的DILI患者的疾病发作依赖于药物的持续使用，即用药时可表现为疾病的发作甚至具有一定AIH的临床特征，一旦停用药物后疾病一般自行缓解，因此，仍属于药物性肝病范畴。相反，药物诱导的AIH的病程不再依赖于药物的使用而患者本身具有慢性病程，药物的使用只是一种触发因素，符合免疫学上“Hit and Rlm”的原则。药物诱导的AIH诊断往往较困难，因为药物的使用和疾病发作之间可能相隔较长时间，因果关系较难确定。最近，Bjomsson等报道了24例药物诱导的AIH病例，其中11例由二甲胺四环素引起，另外11例由呋喃妥英引发，患者在诊断时仍在使用相关药物，随后的激素治疗效果很好，停药后无复发。笔者认为，这些患者诊断为免疫介导的DILI更为恰当而不是真正意义上的药物诱导的AIH。
　　二、AIH和DILI易混淆的原因
　　DILI和AIH之所以容易混淆，其原因在于相似的临床表现、自身抗体特异性差及判断药物和鉴定肝损伤因果关系困难。
　　AIH通常是一种慢性肝脏疾病，而DILI常表现为急性。然而约10％的AIH可以急性发病，甚至极少数病例表现为暴发性病程；同样，慢性DILI可见于长期服用某种药物（如抗结核药物、肿瘤化疗药物、中成药物等）的患者。AIH患者通常表现为疲劳不适、纳差、体质量减轻、恶心等，约25％的患者可无临床症状，DILI有黄疸、厌食、恶心和上腹不适等症状。AIH和部分DILI（尤其是免疫介导的DILI）均表现为肝细胞型，AST和ALT可超过5-20倍正常值上限（ULN），而胆汁淤积指标如碱性磷酸酶等无明显升高，此外免疫球蛋白G（IgG）也可升高。
　　自身抗体是AIH诊断的重要指标，其主要包括：抗核抗体（antinuclear antibodies，ANA）、抗平滑肌抗体（smooth muscle antibodies，SMA）及抗肝肾微粒体抗体Ⅰ型（antibodies to liver kidney microsome type 1，抗-LKM1）。ANA是一种广泛存在的自身抗体，见于Ⅰ型AIH，而SMA主要靶抗原为F肌动蛋白，它常与ANA同时出现在Ⅰ型AIH中，但两者的特异性均较差。抗-LKM1是Ⅱ型AIH的标志性抗体。DILI中最常见的抗体是ANA和SMA，与服用二甲胺四环素或呋喃妥英相关，易造成与Ⅰ型AIH的混淆，而抗-LKM2与替尼酸有关。二甲胺四环素是一个用于治疗痤疮的抗生素，肝损伤通常出现在用药后的2年内，伴有ANA及IgG的升高。呋喃妥英是治疗泌尿道感染的药物，用药后一般在6周内发生急性肝损伤。替尼酸是一种利尿剂，用于治疗高血压，有潜在肝毒性。其他引起自身抗体阳性的药物有双肼苯哒嗪、三氟溴氯乙烷、肿瘤坏死因子α和干扰素β等。
　　AIH的诊断需排除药物因素，而DILI的诊断需以药物作为病因，问题在于明确药物和发病的因果关系极为困难。DILI患者潜伏期（即药物治疗后发生肝损伤的时间）可能为1～8周，也可至12个月。尝试再次使用相同药物出现相应症状是最可靠的诊断依据，但这样做可能会使患者致命。目前药物和肝损伤因果关系判定的方法有两个：Roussel Uclaf因果关系评定法和临床诊断标准。前者包括7种因素：药物潜伏期、病程特点、危险因素（年龄、饮酒、怀孕）、伴随用药、非药物因素、药物肝毒性的已知情况和再用药反应，而后者仅包括5种因素：潜伏期、排除其他原因、肝外免疫反应、有意或无意的再次服药、已知的药物肝毒性，两者主要区别在于肝外免疫表现（发热、关节痛、红疹，嗜酸性粒细胞增多）。两种方法由于过于复杂在临床中无法推广，临床医生根据经验判断则是诊断的最好方法。详尽的病史是明确诊断的前提，病史采集需包括肝功能异常的发生时间、次数，两次肝功能异常发作之间是否完全恢复正常，药物包括中药、补品、营养品等使用的疗程，肝功能异常与用药之间的关系等。
　　三、组织学鉴别AIH和DILI的作用
　　AIH和DILI在组织学上有一定的相似之处，包括界面性肝炎，门管区浆细胞、淋巴细胞和嗜酸性粒细胞浸润及小叶中央3带的坏死。但Suzuki等等的研究结果显示肝组织学上两者仍旧存在差异性，他们将临床明确诊断的DILI 35例（19例为肝细胞型，16例为胆管型或混合型）及AIH 28例随机双盲分给4位肝脏病理学家进行肝活组织学检查，根据Ishak评分、门管区和小叶内炎症细胞的类型、是否存在侵入现象、玫瑰花环及胆汁淤积等指标进行评分，结果显示界面性肝炎、局灶坏死及门管区炎症两者均有，但AIH较DILI更为严重，AIH特有的组织学表现包括浆细胞浸润、玫瑰花环和侵入现象，而汇管区中性粒细胞的漫润及肝内胆汁淤积多见于DILI；此外，研究中还有7例免疫介导的DILI，与AIH相比它们中没有明显的肝纤维化。但也有学者对此抱怀疑态度，原因在于4位病理学家诊断的一致率过低（46％），且DILI患者本身行肝活组织学检查的比例低，肝活组织学检查时急性期已过等因素导致病理学家对其组织学特征不甚了解。一般而言，嗜酸性粒细胞浸润多见于DILI，但有研究结果显示嗜酸性粒细胞的浸润不能用于区分AIH和DILI。
　　四、治疗与预后
　　经典AIH的治疗包括激素和免疫抑制剂的治疗。2010年美国AIH诊治指南推荐泼尼松（开始剂量30 mg/d，然后4周内逐渐减至10 mg/d）联合硫唑嘌呤（50 mg/d）或大剂量泼尼松单药（开始剂量40～60 mg/d然后4周内逐渐减至20 mg/d），联合方案应优先推荐，总疗程至少2年。
　　DILI治疗原则为停用相关可疑药物、促进体内药物代谢并且监测病情的变化。一般而言，经适当治疗后大多数DILI在1～3个月内肝功能逐渐恢复。病情严重或者因免疫特征明显（如免疫相关的DILI）与AIH无法鉴别时可使用激素。激素本身也会产生不良反应，包括情绪波动、高血压、高血糖、人体质量增加及骨质疏松等，因此激素的使用应注意个体化且严格把握指征。Bjomsson等对24例免疫相关的DILI（主要由二甲胺四环素或呋喃妥英引起）与AIH的研究结果显示，激素对两者均有缓解作用，区别在于前者在停药后平均随访3年无复发，而后者的复发事为65％。激素治疗可作为鉴别两者的方法之一，与AIH相比，DILI患者激素的初始用量小，其起效速度更快。此外，激素停药后不同的表现也有利于区分两者，AIH在激素停药后会复发而DILI不会。这里有两个概念需要明确：（1）缓解指症状消退、血清转氨酶、胆红素和IgG水平恢复正常以及肝组织学改善；（2）复发为停药后血清转氨酶水平升高至3倍ULN以上，多见于停用免疫抑制剂15～20个月内发生。停药需在临床症状、生物化学指标和肝组织学改善后，尤其是肝组织学。肝组织学改善较临床症状和生物化学指标晚，单纯根据生物化学指标停药会因肝组织学残余的炎症导致疾病恶化，而这种情况往往会与复发混淆从而影响判断，因此最为合适的方法即停药前行肝活组织学检查确认。就预后而言，DILI在停用致肝损伤药物后能痊愈，通常情况下不复发，组织学上无纤维化；但如果未能明确致肝损伤药物则会导致肝硬化（约1％）。AIH的预后与患者的的肝脏炎症活动度、肝硬化存在与否等相关。血清转氨酶高于5～10倍ULN，同时Y-球蛋白水平高于2倍ULN、组织学呈桥接坏死或多小叶坏死、治疗前后出现肝硬化的患者预后差，对治疗的应答也是影响预后的重要因素。