IgG4相关硬化性胆管炎诊治进展
IgG4相关性硬化性胆管炎（IgG4-SC）是IgG4相关性疾病在胆道系统的表现，常伴有I型自身免疫性胰腺炎（AIP），IgG4相关性泪腺炎、涎腺炎及IgG4相关性后腹膜纤维化。该疾病主要特点为血清IgG4水平升高，胆管周围IgG4阳性浆细胞浸润和席纹状纤维化形成。在影像学方面，IgG4-SC与原发性硬化性胆管炎（PSC）、胰头癌和胆管癌的表现相似。
一、临床表现
IgG4-SC主要见于中老年男性，常因梗阻性黄疸而就诊，大部分患者伴发自身免疫性胰腺炎AIP。Ghazale A等2008年的研究显示58名IgG4-SC患者的最初临床表现为黄疸(77％)，体重减低（53％），腹痛（26％），脂肪泻（15％）和初发糖尿病(8％)。除此之外，IgG4相关性泪腺炎、涎腺炎和IgG4相关性后腹膜纤维化也常见于IgG4-SC患者。同时，韩国学者的研究显示40％的IgG4-SC患者有皮炎、湿疹、哮喘和鼻窦炎等过敏史。
二、实验室指标
IgG4-SC患者常有肝酶升高，其中碱性磷酸酶和谷氨酰胺转肽酶升高最为常见。伴有胆管狭窄的患者亦有不同程度的血清胆红素升高。血清IgG4升高是IgG4-SC血清学上的重要特征。IgG4是IgG的一类亚群，在正常人群中约占IgG的5％，其抗原亲和力差，也缺乏与C1q补体结合的能力。血清IgG4水平升高也见于其他疾病如特异性皮炎，丝虫病和天疱疮等。血清IgG4≥135 mg/dl是IgG4-SC的诊断标准之一。研究报道IgG4≥135
mg/dl的敏感性分别为77％、81％和68％。AIP的研究发现有20％的患者无血清IgG4水平升高，对于血清IgG4水平在正常范围的疑似患者，IgG4/IgG≥40％有助于诊断。IgG4-SC患者也常出现外周血嗜酸性粒细胞 (≥600 cells/mm3) 和血清IgE水平升高。此外，血清免疫球蛋白IgG升高，抗核抗体阳性和类风湿因子阳性也分别见于56％、44％和16％的患者。
三、影像学表现
影像学是发现IgG4-SC的重要手段，随着研究的深入，影像学上的特异性表现在疾病的诊断和鉴别诊断中发挥着越来越重要的作用。影像学显示胆管壁和内外缘成环形均匀增厚，不仅出现在狭窄部分，也见于胆道造影下形态正常的部分。
IgG4-SC合并AIP的患者，由于胆管增厚和胰腺肿胀压迫，常常出现总胆管下端狭窄，汇合处的胆管狭窄后会继发胆管扩张，这也是IgG4-SC的主要影像学特点。而PSC在胆管造影下带状狭窄、珠样改变、树枝状影像和憩室状突起。
四、组织学表现
IgG4相关性胆管炎的主要病理特征为胆管周围大量淋巴－浆细胞性炎症反应，席纹状纤维化形成和闭塞性静脉炎，胆管壁大量IgG4阳性浆细胞浸润，免疫组化显示IgG4阳性细胞>10个/高倍视野[14]。值得一提的是，尽管胆管周围有密集的炎症反应,但胆管上皮一般不受损。
五、诊断
2009年美国梅奥诊所从组织学、影像学、血清学、其他脏器累积和治疗反应五方面提出了IgG4-SC的诊断标准，简称HISORt标准。2012年日本学者提出IgG4-SC的国际诊断标准，主要从影像学表现，血清学IgG4水平，肝外脏器累及和组织学特征四个方面诊断IgG4-SC。
六、鉴别诊断
（一）IgG4相关性硬化性胆管炎和胆管癌的鉴别诊段。
IgG4相关性硬化性胆管炎最重要是和胆管癌、胆囊癌和胰头癌进行鉴别，特别是胆管癌。Taku Tabata[16]等回顾性分析了6名IgG4相关性胆管炎患者和42名胆管癌患者。结果提示胆管癌患者梗阻性黄疸更常见
(p<0.01), 总胆红素值较高
(p<0.05), 血清CA19-9水平较高(p<0.01), IgG4相关性胆管炎患者血清IgG (p<0.05)和IgG4(p<0.01)通常升高。ERCP显示83％的肝门胆管癌患者肝门或肝胆管完全梗阻(p<0.01)。低位胆道狭窄和胆管壁增厚更常见于IgG4相关性胆管炎患者 (p<0.01)。ghazale igg4="">140 mg/dl和IgG4>280 mg/dl的患者中恶性肿瘤的比例分别为10％和1％。Abdul M[18]回顾分析了147名胆管癌（CCA）患者和50名IgG4相关性胆管炎患，结果显示部分CCA和PSC患者的血清IgG4水平可达到正常上限2倍以上。因此，血清IgG4水平不能作为CCA的排除诊断。同时，他们发现血清IgG4高于4倍正常上限时，诊断IgG4相关性胆管炎的特异性为100％。IgG4相关性胆管炎与胆管癌的鉴别，需要进行血清学，影像学和病理组织的全面评估。诊断性使用糖皮质激素治疗前需严格排除恶性肿瘤。
（二）IgG4相关性胆管炎和PSC的鉴别诊断
由于对糖皮质激素治疗反应完全不同，IgG4-SC必须和PSC进行鉴别。临床表现上，年龄<< i="">40岁和伴有炎症性肠病提示PSC,
伴有AIP或其他IgG4相关性疾病提示IgG4-SC；血清学上，有9％的PSC患者也有血清IgG4水平的升高。最新研究发现15％的PSC患者血清IgG4 (> 1.4 g/L).但在血清IgG4>1.4且<2.8g igg1="">0.24能够显著提高诊断IgG4相关性胆管炎的特异性和阳性预测值。这对IgG4-SC和PSC的鉴别诊断上有很大的帮助。组织学上，IgG4相关性胆管炎表现为席纹状纤维化和闭塞性静脉炎形成；PSC的胆管腔内炎症更显著并伴有侵蚀和黄色肉芽肿,形成洋葱皮样改变。肝穿组织中IgG4+胞浆细胞浸润或门静脉周围纤维炎性结节形成提示IgG4-SC，而胆管消失或者环形纤维化形成提示PSC。
七、治疗
目前尚无随机对照实验对IgG4相关性疾病的激素治疗进行研究分析。目前的治疗方案主要依据大样本的回顾性分析和经验性治疗，并且大多数都是关于AIP的研究，被广泛认可的治疗方案主要有两种。
第一种方案是由梅奥诊所提出，这个方案建议泼尼松龙起始治疗为40/mg每天，维持4个星期，之后7个星期每星期减量5mg,11个星期疗程结束后撤除激素。这个治疗方案的缺点在于撤药后3个月内，50％的患者出现复发。
另一种是来自2009年日本17个中心的回顾性分析：这个治疗方案建议起始治疗剂量为0.6mg/kg每天，维持2-4星期，在3-6个月内逐步减量至5mg/天，并且以2.5-5mg/天的剂量维持治疗3年。值得一提的是，Kamisawa等的回顾性研究发现，尽管接受维持剂量的激素治疗，仍有25％的患者会出现复发。
治疗应答是指激素治疗四周后患者胆道系统狭窄明显改善，肝酶回落至正常上限两倍以内，IgG4及CA199水平下降。但Kamisawa等的研究发现只有63％患者的血清学在治疗后能恢复正常。梅奥诊所的回顾性研究也发现30名患者中只有18名（60％）胆道狭窄和肝功能异常得到改善，另外11名（37％）患者只得到部分缓解或者治疗无效。
糖皮质激素对于IgG4相关性疾病的疗效主要和患者受累脏器的纤维化程度相关，未经治疗的IgG4相关性疾病会从淋巴浆细胞炎发展为广泛性纤维化（特别当甲状腺受累及和后腹膜纤维化出现时），这类患者的激素治疗效果不甚理想，但也有一些学者报道了已经出现明显纤维化的IgG4相关性疾病患者仍对激素治疗敏感。
一项24个月的回顾性研究提示：维持剂量的激素治疗可以将复发的概率降至32％，而完全中断激素治疗的复发概率为70％（p=0.01）。Kamisawa等的研究发现在小剂量激素维持治疗的患者中，血清IgG4水平能否恢复正常是复发的预测因素。血清IgG4水平持续升高的患者复发率为30％，而恢复正常的患者复发率只有10％。
7.2 其他药物治疗
对于激素治疗不理想或者不耐受的患者，一些补救药物如硫唑嘌呤，麦考酚酯和甲氨蝶呤也被用于IgG4相关性疾病的治疗，这些药物的应用都是小样本的经验性治疗，尚无大样本的临床实验证明其疗效。立妥昔单抗也被用于一些难治性的IgG4相关性疾病患者且疗效显著。治疗后，病人血清IgG4水平显著下降，其余IgG亚型未受影响，并且患者的临床症状在几周内得到显著缓解。立妥昔单抗的疗效对疾病发病机制有一定提示。
