上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科，上海市消化疾病研究所200001
自身免疫性肝病（autoimmune liver diseases, ALD）是一组由异常自身免疫介导的肝胆损伤，根据其临床表现、生化、免疫学、影像学和组织病理学特点，可简单分为以肝炎为主型，即自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis, AIH）和以胆系损害及胆汁淤积为主型，即原发性胆汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis, PBC）和原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis, PSC）。此外，还有这三种疾病中任意两者之间的重叠综合征（overlap syndromes），主要以AIH-PBC重叠综合征多见。上述疾病均可表现为严重的肝脏病变，并可进展至肝硬化。上海仁济医院消化内科马雄
一、自身免疫性肝病的诊断
在病程早期，自身免疫性肝病临床症状并不明显，主要根据生化、免疫学、影像学和组织病理学特点并排除其他可能的病因而进行综合诊断。
AIH以女性多见，欧美国家有儿童和中老年两个好发年龄，我国以中老年女性多见。临床特点为高丙种球蛋白血症、血清自身抗体和对免疫抑制治疗应答。AIH无特异性的症状、体征，常出现疲劳、食欲减退、恶心、腹痛、瘙痒及小关节疼痛等症状。体格检查常无异常，但也可有肝肿大、脾肿大、黄疸以及慢性肝炎的症状和体征。约10%的患者可表现为急性肝炎甚至暴发性肝炎，并可快速进展至肝硬化[1]。AIH患者常伴发其他肝外自身性免疫疾病如甲状腺炎、溃疡性结肠炎、I型糖尿病、类风湿性关节炎及乳糜泻等。
根据血清自身抗体谱把AIH分成2个血清学亚型 [2]。I型AIH最为常见，约占全部AIH的60%～80％。抗核抗体（ANA）、抗平滑肌抗体（SMA）、抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗体（SLA/LP）阳性或核周型抗中性粒细胞胞浆抗体（pANCA）阳性为其特征。II型AIH主要发生于儿童，以抗肝肾微粒体I型抗体（LKM-1）或抗肝细胞胞浆I型抗体（LC-1）阳性为特征。
AIH特征性的组织学改变是界面性肝炎，伴有淋巴浆细胞为主的致密淋巴细胞在汇管区及其周围或界面旁的浸润和肝细胞碎屑样坏死。同时，亦有嗜酸性粒细胞的存在。门脉系统的损害常不累及胆道系统。肝纤维化在AIH病程中一直存在，但是进展比较缓慢。偶尔，也会出现小叶中央的肝细胞损伤和炎症。
血清转氨酶水平升高、界面性肝炎伴或不伴小叶性肝炎或中央－汇管区桥接样坏死以及存在自身抗体 (ANA, SMA, LKM-1和SLA等) 是AIH主要的诊断依据[3]。但这些并不足以排除其他原因引起的肝脏病变，如药物性肝炎、病毒性感染等，因为这些疾病也可产生相应的自身抗体。另外，如AIH合并慢性丙型肝炎，两种疾病各自的病理组织学变化都可变得不典型，所以需结合病史、生化和病毒学检测结果进行鉴别诊断。因此，确定性AIH的诊断需排除这些情况。国际自身免疫性肝炎小组基于多种特点建立了一项积分系统，但在临床工作中并不十分实用，需进一步修订和简化[4]。最近，Hennes等提出了一个AIH简化诊断标准（表1），其初衷是制定一个更适合日常临床工作的积分系统，从而区别于主要用于科研的前AIH诊断积分系统[5]。较之前而言后者在临床运用上更为简便，但在诊断AIH上是否能等价于甚至优于前者还未做进一步研究。ANA或SMA效价≥1：40和IgG水平高于正常上限者可各得1分；ANA或SMA效价≥1：80，或LKM-1效价≥1：40，或SLA/LP阳性以及IgG水平高于1.1倍正常上限者可各得2分。必须指出，多项自身抗体同时出现时最多得2分，简化诊断积分系统总分共8分。研究者将总分≥6分者定为AIH“可能”，≥7分者为“确诊”AIH。
表1 自身免疫性肝炎简化诊断标准
变 量
标 准
分 值
备 注
ANA或SMA
³1：40
1分
ANA或SMA
或LKM-1
或SLA
³1：80
³1：40
阳性
2分*
多项同时出现时最多2分；
IgG
>正常值上限
>1.10 倍正常上限
1分
2分
肝组织学
符合AIH
典型AIH表现
1分
2分
界面性肝炎、汇管区和小叶内淋巴浆细胞浸润、肝细胞玫瑰样花结被认为是特征性AIH组织学改变，3项同时存在时为典型AIH表现
排除病毒性肝炎
是
2分
³6分：AIH可能
³ 7分：确诊AIH
PBC是一种慢性非化脓性肉芽肿性胆管炎，主要影响中等大小的肝内胆管，特别是肝内小叶间胆管。PBC以女性易患（超过90％），发病中位年龄为50岁。PBC的典型症状是疲劳和瘙痒。皮肤抓痕、黄疸以及肝脾增大等体征虽特异但较多见。其它的症状是右上腹痛、厌食等。瘙痒可出现在疾病过程中的任何时期，并且随着疾病的进展偶尔可能缓解。相反，黄疸通常是持续性的，同时也是判断预后最重要的指标。PBC其它的临床表现包括皮肤色素沉着、黄斑瘤。晚期患者可出现腹水、食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病等肝硬化并发症的表现。由于肠腔内胆盐缺乏导致脂肪泻常见，脂肪泻也可能因为胰腺胰酶不足或PBC患者有时伴发的乳糜泻有关。由于严重的骨质疏松患者可能发生自发性骨折。
抗线粒体抗体（AMA）阳性是PBC的血清学特点，可见于90%~95% 的患者，并且可在临床症状和肝功能异常出现前数年出现。血清生化检查显示胆汁淤积性变化，血清碱性磷酸酶（ALP）伴g-谷氨酰转肽酶（g-GT）升高（3～5倍）是PBC最常见的生化异常。AST和ALT轻度升高，显著升高的少见。组织病理学上表现为汇管区炎症，淋巴细胞围绕受损的胆管周围，并浸润至胆管基底膜和胆管上皮细胞间，而胆管上皮细胞呈空泡状变性。受损的胆管周围有上皮样组织细胞和多核巨细胞组成的肉芽肿，肉芽肿的特点为组织细胞胞质内有无数泡沫细胞，故又称脂质（黄色瘤样）肉芽肿。病变使汇管区扩大，淋巴细胞弥散溢入肝小叶内，形同碎屑样坏死。这种由于淋巴细胞破坏胆管基底膜后形成的含有增生胆管和肉芽肿的碎屑样坏死称为胆汁性碎屑样坏死，有别于自身免疫性肝炎的淋巴细胞性碎屑样坏死。胆汁淤积性肝功能改变、抗线粒体抗体（AMA）和/或AMA-M2型滴度大于1：40以及相应的组织病理学特点三者具备时，可作出“确定性”PBC的诊断，而具备其中任何两项者则为“可能性”诊断。95%的PBC患者IgM水平可增高，但少部分患者亦可正常[6]。
PSC也是一种进展性胆汁淤积性肝病，流行率为130/1,000,000。与AIH和PBC不同，PSC主要影响男性，70％（40％～98％）的患者伴有炎症性肠病。PSC可导致肝内、肝外大胆管的破坏，引起胆汁淤积、肝纤维化和肝硬化。在疾病的各个阶段，发生胆管癌的危险性升高。与PSC最相关的自身抗体是pANCA，存在于 85%以上的PSC病例，但也可能存在于5%以上的PBC患者和大多数AIH患者。PSC的诊断主要依赖独特的胆管影像学改变，表现为肝内外胆管受累。然而，影像学不能鉴别原发性和继发性硬化性胆管炎。而且，PSC病例中有5%仅影响小的肝内胆管。纤维性闭塞性胆管炎是PSC的组织学特征。然而，来自肝切除标本的证据表明，该病变大多数仅限于中等大小的胆管，常不存在于肝活检穿刺标本中[7]。
18％的自身免疫性肝病患者具有不同于典型AIH、PBC和PSC综合征的特征。重叠综合征中报道较多的是PBC-AIH和PBC-PSC重叠。目前认为自身免疫性肝病重叠综合征可能有三种状态，即两种疾病同时存在；存在一种主要疾病，伴有另一种疾病的部分特征；随着诊断和治疗的改变，两种疾病连续发展。到目前为止，重叠综合征和变异综合征的确定标准尚未达成一致。
二、自身免疫性肝病的治疗
由于在自身免疫性肝病尚缺乏理想的动物模型，这给药物治疗的探索带来很大的困难。自身免疫性肝病治疗药物大多基于人类研究，进展较慢[8]。近年来在器官移植领域开发出的新型免疫抑制剂给AIH的治疗带来很大希望，而与代谢性核受体（如FXR、PPARs、LXR、PXR等）的研究将为胆汁淤积性肝病的治疗带来新的药物。
AIH的治疗指证包括：①血清转氨酶水平高于正常上限10倍者；②血清转氨酶水平高于正常上限5倍，同时血清丙种球蛋白水平高于正常上限至少2倍者；③肝组织学检查示桥接坏死或多小叶坏死者；④不符合上述三项标准的患者应根据其临床判断进行个体化的治疗。⑤界面性肝炎且组织学检查不存在桥接坏死或多小叶坏死者不需要治疗。⑥有症状的AIH患者也需结合生化和组织学特点考虑进行免疫抑制治疗。药物的选择及其剂量应根据临床症状、血清转氨酶及血清丙种球蛋白/IgG升高的程度和组织学发现判定的病情严重程度和活动性，以及药物的可能副作用制定个体化的方案[9]。
根据AASLD推荐，通常可在使用强的松（龙）的同时加用硫唑嘌呤以减少前者的用量以降低其副作用。一般使用联合方案（强的松龙 30 mg/d和硫唑嘌呤 50 mg/d）作为AIH的初始治疗。单独使用足量强的松（龙）（0.5-1.0mg/kg）也能改善临床症状、实验室和组织学指标，从而使AIH缓解。两种治疗方案的疗效相似。当然，考虑到需长期治疗，有些病人甚至需要终身治疗，联合使用硫唑嘌呤似乎更为明智。“缓解”的定义为：症状消退、血清转氨酶、胆红素和血清丙种球蛋白/IgG水平恢复正常，以及肝组织学改善（恢复至正常或仅有轻微汇管区肝炎）。应该指出，血清转氨酶水平正常并不一定代表肝组织学恢复正常。需严密观察强的松龙和硫唑嘌呤的毒副作用，特别是后者的骨髓抑制作用需紧急处理。最近，布地耐德和吗替麦考酚酯（MMF）分别作为强的松龙和硫唑嘌呤的替代治疗越来越受到临床重视。现有资料认为，布地耐德和强的松龙，MMF和硫唑嘌呤之间比较，对AIH的疗效相近，但布地耐德和MMF可避免相应药物的副作用，可作为不能耐受患者的替代治疗[8]。皮质类固醇激素的减量是长期渐进过程。强的松（龙）剂量较大时可每1-2周减5-10mg。剂量至15 mg/d时，可每1-2周减量2.5mg直到维持剂量。典型的强的松（龙）维持剂量为5-10mg/d。对于采用联合疗法的患者，单用硫唑嘌呤作维持治疗也是可行的，这时强的松（龙）可每月减量2.5mg，直到完全撤掉。亦可加用UDCA 10mg/kg以减少强的松（龙）的用量直到缓解，甚至可在强的松（龙）完全撤掉后仍继续使用UDCA。建议在肝组织学改善后仍应继续维持治疗至少6个月，总疗程不少于2年[9]。
免疫抑制治疗在PBC或PSC的治疗中没有明显疗效。而且，糖皮质激素治疗胆汁淤积性肝病时会加重患者的骨质疏松程度。研究表明，UDCA（13~15 mg/Kg体重）可显著改善PBC患者的肝脏生化参数，而且对PBC患者的远期生存期有明显益处，是PBC治疗的首选药物，也是唯一被美国食品和药品管理局（FDA）批准的药物。UDCA可显著降低PBC患者血清胆红素、ALP、转氨酶、胆固醇和IgM水平[6]。UDCA治疗PSC的疗效特别是对远期生存期的影响尚有一些争议。大剂量（20 mg/Kg体重甚至更高）UDCA可被胆汁淤积患者很好耐受，是否能进一步提高PBC和PSC的疗效值得开展多中心前瞻性对照研究[7]。
对于胆汁淤积并发症（如皮肤瘙痒、骨质疏松和脂溶性维生素缺乏）的处理也应高度重视，在原发疾病无法有效去除的情况下，这方面的治疗可以改善患者的生活质量甚至延长患者的生存时间。以下对于胆汁淤积并发症的治疗作一介绍。①瘙痒：消胆胺是首选药物。不能耐受消胆胺副作用或消胆胺治疗失败者，利福平应作为二线药物使用，但利福平的肝毒性限制了该药的广泛应用。在耐受病例可考虑鸦片类拮抗剂。无法控制的瘙痒是肝移植的指征。②骨质疏松：在首次诊断胆汁淤积性肝病时，以后每两年一次，应以进行骨矿物质密度测定。重视生活方式的健康宣教（如规律锻炼、戒烟）以及补充维生素D和钙。适当时推荐激素替代治疗，最好通过皮肤途径给药。如果骨质疏松被证实，建议以二磷酸盐进行治疗。③脂溶性维生素缺乏：在高胆红素血症患者中，脂溶性维生素替代治疗最好以脂溶性维生素的水溶形式来进行补充[6]。
对自身免疫性肝病及其重叠综合征患者的治疗选择，需考虑该疾病中肝炎和胆汁淤积何者占主要地位，对于肝炎性成分显著者予以免疫抑制治疗，而对于胆汁淤积为主者给予UDCA治疗，两者同时存在时考虑联合治疗[10]。我们认为，无论是免疫抑制治疗还是UDCA治疗，均在疾病早期阶段疗效较明显。至肝硬化阶段，不仅疗效不明显，糖皮质激素的副作用也明显加重。因此，自身免疫性肝病的早期诊断和治疗是我们面临的重要课题。
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