多学科合作模式在胃肠道间质瘤诊治中的价值与实施

　　近30年来、肿瘤治疗原则发生了很大变化，由单一的外科治疗逐步发展演变为多学科共同参与的综合治疗。随着专业的不断细分和亚专业的形成、学科界限也变得越发模糊。因此，各学科间的沟通与协作就显得越来越重要，多学科团队协作(multidiseiplinary team，MDT)的诊治模式应运而生。目前，在NCCN肿瘤临床实践指南中，MDT已成为临床诊治流程中一个重要的组成部分。胃肠间质瘤(gastrointestinal stromal turnor，GIST)是胃肠道最常见的。
　　间叶源性肿瘤。其发病机制、诊断手段、病理免疫组化、基因检测和靶向治疗较其他消化道肿瘤更趋复杂和专业化、因此、MDT模式在GIST的诊断和治疗上更加显得重要和必须。
　　一、MDT的职能与组织
　　通常MDT的工作流程是，患者经首诊医生拟诊后，根据所患疾病的不同，被推荐到相应的MDT专业组。MDT专业组根据疾病的特点进行相关的影像或实验检查和特殊检查，再按照临床治疗指南或I临床研究方案，结合患者的个体情况制定治疗计划。这种工作模式的优点在于，MDT中各专科的医生均为亚专业研究的专家、对该疾病某一方向的研究能够跟踪国际上最新的研究进展、其诊治水平处于同行中的最高层次。经过多学科会诊和讨论，根据大家共同接受的治疗原则和I临床指南、MDT可以做出适合具体患者的最佳治疗方案。通过具体病例会诊和讨论。MDT进一步促进不同学科间的交流，增进对不同学科的了解，使不同专业医生或患者对肿瘤学知识有一个较为全面的认识，保障最佳治疗方案的实施。
　　基于GIST诊疗策略的特点、GIST的多学科团队通常包括：胃肠外科医生、消化内镜医生、病理医生、放射诊断医生、肿瘤基础研究人员和护士或有时可有社会工作者及患者参与。在MDT治疗模式的开展中，最重要的形式是定期、定点的MDT会议，即例行的、定期的多学科专家共同出席的会诊讨论会，在会上。应完成下列基本工作内容：明确诊断、建立诊疗流程、确立临床决策和评估决策执行结果获得反馈信息。在此过程中，重要的是如何有效组织会议并通过会议顺利完成上述工作，故需要一个有能力的组织者。鉴于外科治疗迄今仍是GIST治疗的最重要部分。所以一般应由外科专家牵头组织多学科团队的工作。由于GIST的诊疗专业性强、尤其是基层医院常难以掌握、故应当提倡在具有一定实力的综合性医院内开展、这样对于患者的治疗和预后更趋于规范和有益。
　　二、MDT在GIsT术前的应用
　　所有疑似GIST的患者接受外科治疗前都应接受严格而全面的影像学检查、包括内镜、超声内镜、cT和MRI等检查。内镜技术能直接观察消化道的腔内病变，是消化系统疾病最常用的诊断手段、也是大多数GIST获得诊断的初始手段。但是。由于GIST是位于黏膜下的肿瘤，表面有正常黏膜覆盖，普通活检常不能取得肿瘤组织，因此，进一步的诊断往往需要借助超声内镜检查。超声内镜可以较准确地判断肿瘤在消化道壁的位置以及腔外邻近组织的图像、对于一个胃肠黏膜正常的隆起性病变、超声内镜可区别病变系在壁内或系外来压迫，对于壁内的病变可帮助判断是实质性还是囊性，对于黏膜下疾病的诊断具有重要价值。腹部增强cT或MRI可以清晰显示病灶的部位及与邻近脏器的关系、并可以排除远处脏器的转移性病灶、对于判断肿瘤的可切除性相当重要。所有拟诊GIST的患者、手术前最好都应经过多学科专家组评估。术前MDT会议病例讨论的目的如下。
　　1、获得相对明确的术前诊断：不同于消化道上皮来源肿瘤，GIST术前取得明确的病理诊断较为困难。但其在内镜及影像学上具有一定的特征性表现、一般经过有经验的消化内镜和放射影像专家及外科医生的诊断、大多数GIsT病例可以在术前取得相对明确的诊断。
　　2、排除无手术指征的病例：对于部分直径较小的GIST，通过MDT讨论并规范手术适应证，避免过度治疗。一般小于2 cm的胃GIST、可以采取非手术治疗而予以定期随访观察，虽文献提示GIST均具有潜在的恶性倾向，但并非所有的GIST都需予以手术、有些GIST患者可能终生都无需治疗，此点尤为重要。直径大于2 cm、尤其在非胃部位的GIST，应积极手术治疗。通过术前对肿瘤原发灶及远隔脏器的评估、可以排除部分全身性进展的病例，这部分病例靶向治疗的获益明显高于姑息性手术治疗。
　　另外、笔者的体会是。术前MDT讨论可以最大程度地避免一部分患者误诊、误治的发生。对于一部分内镜下表现为胃黏膜下隆起疑似胃GIST病变者、超声内镜有时并不能准确地判断病灶的起源层次。笔者所在的MDT团队曾经通过术前病例讨论，排除了1例脾脏下极压迫胃大弯侧及1例肝左叶大囊肿压迫胃前壁导致的胃黏膜下隆起性病变、从而避免了不必要的手术及可能伴随而来的医疗隐患。3、评估手术可切除性和制定手术方案：GIST的手术切除范围应依据肿瘤部位而定。总体上应遵循非扩大手术原则。目前共识性地认为，胃GIST的楔形切除，能有效地保证切缘无瘤、最大程度地减少并发症，扩大切除并不能使患者受益。仅在肿瘤巨大不能楔形切除或累及幽门、胃食管连接部时，应行胃部分或全胃切除术。食管、十二指肠、结肠和直肠GIST亦应争取行楔形切除、如技术上不可行时可行肠(管)段切除。或必要时行胰十二指肠切除术或经腹会阴联合切除术，术中务必注意防止肿瘤破裂。
　　腹腔镜切除应用于GIST的治疗近年来渐趋广泛、目前NCCN指南认为、直径5 cnl及以下的肿瘤可接受腹腔镜切除。直径大于5 cm的肿瘤也有报道可经手助腹腔镜切除。但腹腔镜或手助腹腔镜应用于GIST的治疗、应经过MDT的讨论并由腹腔镜经验丰富的医师操作、严格参照开腹手术的无破裂和非接触原则操作、注意保护切口避免种植、必要时应及时中转开腹。
　　内镜下切除在胃GIST治疗上的应用仍有争议。争议的焦点在于肿瘤根治性及手术安全性。笔者所在单位已成功开展了近50例内镜和腹腔镜双镜联合治疗GIsT的手术，笔者的体会是、对于合适的病例开展双镜联合治疗能够较好地弥补单纯内镜治疗在以上两方面的不足、术后恢复较传统开腹手术有明显的优势。但由于仍存在争议，故双镜治疗前必须通过严谨的MDT讨论评估、并由有丰富经验的内镜及腹腔镜专科医师完成手术。
　　4、评估合并症及手术风险：随着人口的老龄化，存在内科合并症的外科患者有增多的趋势。通过MDT会议讨论，评估患者对于手术的耐受能力、对于部分存在合并症的GIST患者，术前尽可能完善准备、可将术后并发症的发生率降到最低。对于部分瘤体较大。可能需要做联合脏器切除的病例、也可以在术前充分准备、将手术对患者机体的影响减少到最小。
　　5、对部分进展期病例评估有无新辅助治疗的适应证：
　　酪氨酸激酶抑制剂彻底改变了GIST的外科治疗模式、对于部分疾病局部进展的病例以及部分肿瘤位于食管、贲门结合部、十二指肠或直肠的病例、先靶向治疗以达到肿瘤缩小、可以最大程度上增加手术可切除性并达到保留脏器的目的。但是，靶向治疗前需要取得明确的病理学证据，这就需要在有条件的中心由有经验的内镜医师行内镜超声引导下的细针穿刺活检。通过MDT评估、挑选出这部分患者进行个体化的治疗。将极大地改善他们的预后和生活质量。笔者曾经收治1例28岁低位直肠GIST患者及1例82岁高龄的巨大后腹膜GIST患者，通过MDT会议讨论、制订了详尽的术前诊断、术前新辅助治疗、缩小手术和术后辅助治疗的诊疗流程，分别成功实施手术、避免了造口对其带来的身心伤害及联合脏器切除带来的手术风险。
　　三、MDT在GIST术后随访中的意义
　　GIST生物学行为多样、高危患者存在极高的术后复发与转移的可能、故所有GIST患者在术后经病理确诊和基因检测分型后、同样需要经过MDT专家组讨论以决定进一步治疗。术后MDT讨论的目的有以下几点。
　　1、术后评估GIST危险性：目前认为，GIST均有恶性潜能，故GIST肿瘤切除术后进行评估分级至关重要。2002年，以Fletcher等为首的学者提出NIH―NCI标准、首次明确了依据肿瘤大小和核分裂像数的GIST恶性危险分级。直至今日，此标准仍是应用最广泛的分级标准。2005年，以Miettinen等为代表的学者经过大样本多中心的对照研究发现，肿瘤发生部位与预后显著相关。故2006年、Miettinen报道的GIST恶性危险分级标准在NIH、NCI标准基础上增加了肿瘤部位这一因素。随后的研究发现、肿瘤破裂是GIST的独立预后因素。2008年。JoensIIU等提出了改良的NIH恶性危险分级。较前加入了肿瘤破裂对预后的影响。通过不断更新且渐趋合理的预后判断标准、临床能够更加准确地判断GIST患者的预后。国内侯英勇等经过长期对大样本量GIST的研究、筛选出了12项判断GIST恶性程度的形态学指标，包括肉眼播散(肝转移、腹腔播散)、镜下播散(淋巴结转移、血管浸润、脂肪浸润、黏膜浸润和神经浸润)以及原位的形态学指标(肌层浸润和核分裂像大于或等于10／50 HPF)、肿瘤性坏死、古钱币样结构以及弥漫显著异型等、有一定的临床应用价值。MDT专家组中GIST病理学专家在术后危险评估中发挥了很大的作用。笔者的体会是、专门从事GIST病理的肿瘤病理医师能够提供更标准的核分裂像检出率、并能够结合其他指标(如肿瘤坏死、浸润和异型)更准确地判断GIST患者的预后。
　　2、掌握合适的辅助治疗指征：接受完整切除的GIST患者、5年存活率可达48％。65％、但有30％～45％的患者会复发。对于中、高危险分级的患者，伊马替尼的出现改善了预后。2007年、ACOSOG的一项Ⅲ期临床双盲对照研究(Z9001)结果直接导致了美国FDA批准伊马替尼作为可切除GIST患者的辅助用药。故对于中、高危险度的GIST患者术后应接受常规伊马替尼辅助治疗、但最佳的辅助治疗时间尚未确定、NCCN 2009推荐对于中危险分级患者，应接受1年的辅助伊马替尼治疗：而对于高危险分级患者，应接受更长时间治疗：国内共识建议高危险分级患者至少接受2年的治疗。不同基因型的GIST患者，对于伊马替尼治疗具有不同的反应。目前发现，常规剂量的伊马替尼反应率、c-kit外显子11大于外显子9再大于野生型、同时研究业已证实、c、kit外显子9的GIST患者对于高剂量(800 mg／d)伊马替尼治疗反应高于常规剂量。因此，通过MDT讨论，甄选出合适的辅助治疗病例、开展必要的基因检测并选择合适的治疗剂量、成为GIST的MDT团队一项重要的任务。对于小部分特殊突变类型的GIST、基因型的测定还可以避免无效的辅助治疗。减轻患者的痛苦、并避免医疗资源的浪费。如笔者曾经收治的1例胃巨大GIST，术后基因型测定为PDGFRA D842V、表现为伊马替尼原发耐药、故术后未行辅助治疗、密切随访至今。
　　3、进行规范的术后随访评估：GIST术后存在一定的复发转移率、一般表现为瘤床的复发或肝脏和腹膜腔的转移。术后的随访内容主要为定期腹部增强CT、必要时还需要内镜检查或PET、CT检查。随访结果须经过MDT小组、尤其肿瘤影像医师阅片后明确有无肿瘤复发或转移。对于已经发生复发或转移的病例，需要开展MDT讨论，明确：(1)与术后对肿瘤生物学行为判断是否一致；(2)有无再次手术的条件及必要：(3)靶向药物的一线、二线选择或重新选择以及剂量的调整；(4)对于部分肝脏转移病例是否有开展介入治疗的条件与必要。MDT的核心内容是以患者为中心、以多学科专家为依托的诊疗模式，实践证明，MDT模式是一种能提高疗效、对诊治水平有保障的工作组织与方法。