周围型肺癌是指发生于三级支气管以下的肺癌，约占肺癌的三分之一。其中I、Ⅱ期的早期肺癌又占近三分之一。手术切除是早期周围型肺癌标准治疗模式，但仅约20％的肺癌可以实施根治性手术[1]，肺切除术的风险大、术后病残率较高，加之患者原因不能或拒绝手术，需要采用非手术治疗。根治性放射治疗的5年生存率仅为4％～10％，常规放疗难以控制局部肿瘤，治疗结果尚不尽如人意[2]。近年来，影像引导下经皮穿刺消融微创治疗，以其副作用小而且疗效显著，并能诱导机体免疫反应，甚至可以达到原位根治效果，日益受到重视。
消融治疗小肝癌已经被公认为一线根治性手段，而将消融治疗用于肺癌展示出良好的疗效和安全性，日益受到重视[3]。本文综述有关早期周围型肺癌的经皮消融治疗的研究进展。
一、经皮消融治疗技术概况
（一）经皮消融与CT引导经皮消融治疗需要在影像的引导下进行，CT扫描以其分辨率高、对比度好，可清楚显示病变大小、外形、位置以及相邻结构的空间关系；CT引导可精确地确定进针点、角度和深度，避免损伤血管、神经和相邻的重要结构，提高治疗的精确度和安全系数；治疗中用CT图像监控治疗过程，提高了技术的安全性。CT引导经皮穿刺消融治疗简便易行，其广泛的适用性得到国内外公认，特别在肺癌的消融治疗中发挥着重要的作用。
（二）经皮消融的治疗方法经皮消融治疗以CT引导下利用温度变化来消融肿瘤，包括射频热消融（RFA）、微波（MWA）热消融，氩氦气体直接降温冷冻消融（CryoA）。
1、经皮射频消融 在CT引导下经皮穿刺，将治疗电极（单极或者双极）直接插入到肿瘤内部，利用频率100~500kHz,功率100~300W的无线电电磁波在患者体内形成回路，集中在电极周围组织内的极性分子高速震荡，与相邻分子互相撞击和摩擦产生热能，将肿瘤区加热至60~100°C，使癌细胞的蛋白质变性，脂质层溶解，细胞膜被破坏，组织细胞凝固性坏死。同时可使肿瘤组织周围的血管组织凝固形成一反应带，停止向肿瘤供血，防止肿瘤转移。术后坏死组织逐渐被吸收、纤维化，并能够激活机体的免疫功能。
与微波天线和冷冻探针不同的是，射频消融电极的设计不断进步，已经更新了几代，代表了经皮消融技术的发展方向。从最初的单极单针（1G），发展为冷却单极（2G），再到单极多针（3G），再到单极分组多针（4G），目前出现了冷却双极双针（5G），双极多针模式（6G）。射频消融电极最具代表性的是伞状射频电极针的设计，这种电极可以更好地固定肿瘤，减少损伤，还能够在CT影像上清楚地显示预定的治疗范围，与周围组织结构的关系，还可容易通过单独调节子电极的位置和大小，实行根据肿瘤的不同形状，实现适形消融的效果。
最新研发的单极多针适形消融电极针（图1），可以实现单针穿刺短时内适形消融最大肿瘤的效果，是目前消融电极发展的巅峰之作。这种电极的锥形针尖非常锋利，减少了穿刺时的损伤。内置12支电极子针，可对半释放，展开后呈不对称的伞状、可以根据肿瘤的形状，均匀、适形地分布到肿瘤内部。每支子针均可以注射液体，用于电解液灌注消融或者注射药物。测温点设置在中心主针和4个子针，用中心温度控制消融温度不超过100°C，减少因水分沸腾产气，既可以防止焦化滞针，又能够最大限度地保留肿瘤抗原以利于刺激机体免疫，子针测温能够良好地反应热场的分布，保证消融的效果和控制消融的范围，减少对周围组织的过度损伤。
图1：单极多针适形消融电极针
射频消融主机设计更加自动化，利用温度主导控制，计算机自动控温在95.0±0.5 ℃，达到最佳消融状态；阻抗辅助控制，防止能量空载，大大提高了治疗效率。治疗10~30分钟，形成直径 3~8 cm大小可调控的球形热凝固灶，消融杀灭肿瘤组织细胞。
2、经皮微波消融 CT引导下经皮穿刺，将单极的治疗天线直接插入到肿瘤内部，利用天线发出的频率为915~2450MHz、功率100W的微波，在周围组织内极性水分子快速旋转，摩擦产生热效应，将肿瘤加热，达到原位消融肿瘤的目的。与射频消融不同，微波治疗不需要形成电流的回路，微波天线从最初的单针天线，发展为针杆冷却式单针天线，增加了治疗的范围。由于微波天线未能够突破单极设计的瓶颈，临床治疗时，采用多针组合穿刺模式，达到适形消融。
3、经皮氩氦冷冻消融 CT引导下经皮穿刺，将单极的冷冻治疗探针直接插入到肿瘤内部，根据Joule-Thompson原理，可籍氩气在探针尖内急速释放冷冻病变组织至-120~-160 ℃，又可籍氦气在探针尖内急速释放，快速将冰球解冻及急速复温和升温。冷冻形成的冰球能引起细胞脱水，蛋白质的变性，细胞膜和细胞结构发生破裂，导致冷冻后区域内的肿瘤细胞不可逆的凝固坏死。冷冻探针通常以多针组合，适形治疗较大的肿瘤。冷冻消融形成的冰球，在CT影像上清晰可见。与微波天线一样，冷冻探针未能够突破单极设计的瓶颈，临床治疗时，采用多针组合穿刺模式，达到适形消融。
（三）早期周围型肺癌的解剖特点与消融的温度场分布肺癌属于实体肿瘤，热量容易在实体肿瘤组织中蓄积传递，呈缓慢递减分布，而周围正常肺组织为含气肺泡组织，存在“保温效应”，可以阻止热传导，热传递速度迅速下降，有利于物理性冷热消融在肺癌治疗中的应用。特别是射频消融治疗依赖组织内的高频电流产热，肿瘤组织的电流密度大于肺泡组织，特别适合于周围型孤立的早期肺癌的治疗[4]。美国FDA公布肺部肿瘤RFA操作参照软组织消融规定执行[5]。
以射频消融为例，治疗周围型肺癌时，通过分布在针尖的测温电偶，准确地反映出治疗部位的温度，当治疗温度达到要求，设备会降低功率，维持一定的时间。通常情况下，治疗中心部位达到95°C，维持10分钟，射频子电极的温度也能够达到90°C。由于“热流失效应”的作用，形成规律的热场分布，在子电极以远的组织温度开始降低，由每向外5mm降低10°C，子电极以远20mm处温度能够保持50°C。当射频消融到肿瘤边缘，温度达到51.4 ~72.6°C，持续10分钟，即可以使肿瘤细胞变性坏死达到治疗效果[6]。
二、早期周围型肺癌的经皮消融的治疗策略与方法
经病理学证实的早期周围型肺癌，包括腺癌，鳞癌，小细胞癌或者转移性肺癌，主要以局部根除癌组织细胞的治疗为主。手术切除仍然是主要的治愈性手段，对于无法手术或者拒绝手术的患者，实施根治性消融治疗是较好选择。禁忌证包括肿瘤位于肺门部，侵犯肺叶以上支气管或肿瘤呈浸润状；主要脏器严重的功能衰竭；活动性感染；不可纠正的凝血功能障碍及血象严重异常的血液病；肺功能较差，大量胸水、意识障碍或晚期恶液质，预计生存小于3个月。治疗后如果肿瘤有残存，可以追加消融治疗，有肿瘤性高危因素时，应适当配合放化疗等综合治疗。
（一）治疗计划术前依靠高质量增强CT、PET/CT的图像确定适应症和靶区，包括肿瘤大小，形状，数量，血管分布，以及重要器官结构，充分考虑肿瘤的情况、穿刺通路和肿瘤周围组织器官等因素，正确评估疗效与风险。治疗计划包括按照肿瘤的轮廓制定消融靶区， 初步决定穿刺点和穿刺通路。穿刺点应选择两个肋间，穿刺通路应避开胸廓内的血管、叶间裂、肺大泡。根据肿瘤的大小、形状，制定消融的靶点和计算治疗功率、温度和时间， 三维温度分布。
（二）消融靶区确定经皮消融治疗的靶区范围应包括可见肿瘤 （gross tumor volume, GTV）和GTV周围的亚临床病灶（clinical target volume, CTV）。根治性消融治疗的范围（plain tumor volume, PTV）应为原发肿瘤（GTV）外扩10mm（或者CTV外扩5mm）。为了安全起见，肿瘤边缘距离主要解剖结构如心脏、大血管、神经的距离应至少为5mm。受局部治疗的局限，病灶> 5cm不推荐单纯消融治疗。
图2，CT引导下射频消融治疗肺癌，A定位，B消融，C消融结束时的PTV，D 24小时后的PTV
（三）消融治疗的操作
1、体位与麻醉 以仰卧位为宜，对于接近背部的病变可以采用俯卧位，尽量避免侧卧位，减少治疗中的移位和不适。术前常规镇静、止痛、止咳、止血预处理，治疗中以局麻为主，患者处于清醒状态，根据患者的感受，调整治疗过程。视情况也可以采用全麻。
2、呼吸训练 为了准确穿刺命中，指示患者保持平静呼吸方式，避免深大呼吸，在呼气末闭气，此时残气量最小，能够避免病变移位。在CT扫描、定位以及穿刺时，均应嘱咐患者在相同的呼吸状态下闭气。
3、CT引导与监控 CT引导穿刺成功的关键包括：（1）把握好穿刺进针的四维坐标，即CT机架角度、进针角度、进针深度、患者呼吸的控制。（2）穿刺针位于CT断层层面内，整体清晰，便于把握穿刺针的位置。（3）穿刺通路避开重要器官和组织，保证安全。（4）针尖与靶点的误差小于5mm。（5）尽量减少穿刺进针次数，减少肺损伤产生气胸、血胸、种植转移等并发症。
4、CT定位 将定位尺固定于穿刺体表，CT扫描在病灶最大断层层面，确定最佳皮肤穿刺进针点。测量出该点与靶点连线的与地心的夹角角度和长度（即进针深度）。在CT扫描病灶最大断层层面的床位处打开激光灯，激光定位线的体表投影与定位线交叉点为穿刺进针点。
5、穿刺导向器 在穿刺点处放置支撑架，将一次性使用导向器紧紧插入支撑架，调整导向器的双向角度至穿刺参数。将穿刺针插入导向插孔，针尖放到穿刺点上。调整导向器水平泡位于中心处，移动CT床位使CT定位激光线与穿刺针长轴重合。CT扫描确认穿刺针的尾影通过靶点（可以适当调整穿刺角度）。沿穿刺方向穿刺至相应深度，既可命中靶点。
图3 导向器辅助的CT引导射频消融
导向器可以引导单针穿刺，也可以同时引导多针穿刺。例如实施氩氦冷冻消融时，可将多支探针在体表位置放好，一次扫描确认探针的方向，然后依次穿刺命中。大大提高穿刺效率和准确性。导向器可以随床进入扫描区域监控穿刺针的位置，在命中后穿刺针可以从导向器解离，减少对治疗的妨碍。
6、 消融治疗的剂量处方 小于3cm规则肿瘤采用单靶点消融治疗，肿瘤直径3~5cm采用2~3靶点消融。肿瘤直径5cm，或者形状不规则时，采用多靶点（多于4靶点）消融，注意均匀布点，适形消融，有利于提高靶区能量，减少正常组织的损伤。多靶点靶区要求同心圆布针，填充时要避免靶区内出现冷点区域。尽量避免子电极进入限制性器官区。
（1）射频消融的剂量处方 当子电极打开后覆盖肿瘤靶区，脉冲功率逐渐将治疗温度升高到95°C，对于肿瘤靶区≤3cm的至少维持10分钟；靶区3~5cm的至少维持20分钟。治疗中随时以CT监控治疗的过程，用子电极的测温点监控消融的疗效。当周围正常肺组织发生毛玻璃样改变超过10mm，以杀死肿瘤生长最活跃的周边部分，使正常肺组织与肿瘤间形成一凝固带，确保无瘤生长区，防止肿瘤复发可以达到根治性效果[7]。
（2）微波消融的剂量处方 CT引导下将微波天线穿刺至预定部位，将测温针插入到被加热瘤体边缘外5mm 处。对于肿瘤直径小于3 cm，采用一点穿刺35~40w 治疗10分钟；肿瘤直径3~5 cm之间，选择2点或多点进针，可选择45～90 W治疗10~15分钟；当瘤体边缘温度达到60°C左右时， 停止微波功率输出结束治疗。治疗中反复行病灶C T扫描，依据病灶密度变化的范围及患者症状适当延长固化时间。治疗结束后嘱患者屏气，边凝固边拔针。
（3）氩氦冷冻消融的剂量处方 CT引导下将冷冻探针插入肿瘤中心，根据肿瘤大小可同时插入多支探针，如果肿瘤小于3cm，插入1~2支探针夹击肿瘤。病灶大小与冷冻探针数量呈正比，病灶直径小于3cm时，原则上冷冻探针至少2支，病灶超过3cm时，肿瘤直径每增加1cm 增加1支冷冻探针。根治性冷冻则要求多针组合，冷冻所形成的冰球应尽可能将瘤组织全部包容在内，冰球冷冻范围应大于肿瘤边缘0.5~1cm以上。此外，要保证足够高压的氩气（≥3600pa）。打开氩气后探针尖端温度降至-160°C，持续10~15分钟后，关闭氩气，改为氦气升温至20°C,持续4~5分钟为一个循环。一次治疗通常为2个循环。治疗过程中经常对消融区域扫描，监测肿瘤及周围组织的反应，以及冰球形成情况和邻近肿瘤的肺部组织的变化情况，避免重要结构的冷冻损伤。冷冻完成后即刻CT扫描显示冰球完全覆盖病灶及病灶周边肺组织出现冷冻损伤改变时可拔针，在穿刺针道内注入少量生物蛋白胶以防止气胸和出血。
（四）术后评价与转归治疗后应定期随访复查，评价疗效以便及时发现局部复发和新病灶。消融后1个月进行疗效的评估，以后每隔3个月复查一次，以强化CT判定病灶完全无增强、或者PET-CT无肿瘤代谢为完全消融 （CR）。若消融不完全，可追加补充治疗。若经 3次消融仍不能获得CR,应放弃消融疗法。
三、治疗效果
（一）治疗成功率按照消融治疗计划，CT定位，在导向器的引导下准确命中靶点。射频消融释放子电极针完全覆盖肿瘤，微波消融天线位于肿瘤中心消融灶，GTV中心温度达到95°C，CTV边缘温度超过60°C，持续10分钟以上；氩氦冷冻消融多针组合穿刺，完全覆盖肿瘤，形成者冰球，持续10分钟以上，CT监控下，热消融治疗时肿瘤周围正常肺组织呈毛玻璃样变化，可以判定治疗成功。早期周围型肺癌的经皮消融治疗成功率超过90％。
（二）肿瘤灭活率图4示早期周围型肺占位（A），肺癌PET-CT为高代谢（E），活检为腺癌（G）；消融治疗（C），即刻CT平扫，消融区为低密度改变（D），肿瘤周围组织呈现毛玻璃样改变，增强扫描无强化。一周后，变得致密呈肺炎样改变。增强CT治疗区域显示低密度无强化（B），PET-CT代谢消失（F）。病理表现为肺组织炎性充血、肉芽组织增生，癌细胞消失（H），说明热能可以有效地消融或毁坏肺癌组织[8]。
图4 CT引导射频消融对肺癌的灭活作用
肿瘤≤2cm的原发性肺癌消融后手术切除标本中，癌细胞几乎达到完全死亡[9]。治疗后一个月，CT平扫显示为治疗区域外形略增大，强化扫描示无血管强化而周围组织明显强化。6个月以后，治疗区域呈低密度改变，增强扫描无强化。消融区域逐渐缩小直至消失，有的形成疤痕或者空洞。灭活区域逐渐缩小、肿瘤部位形成空洞直至消失。
PET/CT检查原肿瘤部位的高代谢灶消失无代谢信号，治疗区域周围轻度环形代谢增高区为炎症反应。治疗后1～3个月，对治疗区域行细针穿刺活检术，进行病理及细胞学检查均为坏死组织，原肿瘤部位未查到瘤细胞。3个月内细针活检，肿瘤坏死，玻璃样变，纤维化瘢痕形成，炎性细胞浸润。6个月以后，治疗区域玻璃样变、纤维化斑痕形成。周围正常组织除了有少量细胞出现变性改变外，大部分组织无受损表现，伴有炎性细胞浸润[10]。治疗后3个月左右该区域应该回缩到原来的大小。但是如果3个月之后消融区域还继续增加，并且病变出现强化，提示消融不彻底，肿瘤复发，需要追加治疗[11]。肿瘤直径≤5cm 1 次治疗完全灭活率达到90％，残余病灶均第2次追加治疗完全灭活。
消融后常规强化CT，PET/CT或者活检组织学来评价射频消融的疗效。消融后即刻强化CT显示消融区域无强化，PET/CT显示肿瘤消失无代谢（图5）。肿瘤直径≤3cm的完全坏死率为69~100％，肿瘤直径超过3cm的为40％[12]。PET/CT检查，肿瘤直径≤3.5cm者消融比较彻底，直径≥3.5cm肿瘤往往有残留[13]。消融治疗后肿瘤的形态学变化往往迟于代谢变化，因此FDG-PET比增强CT扫描判定疗效更为准确[14]。通过比较消融治疗前后肿瘤组织代谢情况的变化，可以准确判断消融的近期治疗效果，为进一步的放疗或再次消融治疗提供更加精确的治疗靶区。
（三）生存受益
1、射频消融 由于肿瘤坏死和炎症反应，治疗后病变范围往往超过肿瘤本身。影像学上肿瘤范围短时增大，随着时间的推移范围慢慢缩小。研究显示Ⅰ期非小细胞肺癌射频消融后1、2、3、4、5年的生存率分别为78％、57％、36％、27％和27％；平均生存时间42个月 [15]。多中心研究也证实经皮射频消融治疗小于3.5cm的原发性NSCLC，2年总生存期高达75％[16]。射频消融Ⅰ期非小细胞肺癌的局部复发率为3.0％~38.1％ （平均11.2％ ），平均疾病无进展时间为15.0~26.7个月（平均21个月），1、2、3年生存率分别为63％~85％、55％~65％,15％~46％[17]。射频消融可能成为早期不能手术的肺癌可代替肺叶切除术的有效方法[18]。
2、微波消融 对早期周围型肺癌经皮穿刺微波消融治疗也可达根治效果。与RFA相比，MWA使用辐射天线，不需要形成电流回路，需同时使用多个治疗天线达到协同作用[19]。微波消融1年局部控制率为67％，平均复发时间为16.2个月，肿瘤局部复发率为22％[20]。单极微波消融治疗周围型肺癌有效率为57.1％，消融区3个月左右缩小实变，1年后几乎消失，治疗后细胞学证实肿瘤组织坏死，无明显副作用及并发症[21]。
3、冷冻消融 氩氦冷冻消融对原发性和继发性肺内肿瘤均有较好的疗效[22]。氩氦冷冻消融治疗I期肺癌的2年、3年的总生存率均达到88％，中位总生存期是68个月，2年、3年的无病生存率分别是78％和67％，无病生存期46个月，冷冻消融治疗无法手术的I期肺癌的病人是一个可行的选择[23]。
与部分肺叶切除相比较，经皮射频消融或者冷冻消融治疗I期非小细胞肺癌的局部复发略高，但总生存率无明显差异，分别为87.1％（手术），87.5％（射频）和77％（冷冻） [24]。经皮消融治疗两周后手术切除病理学显示完全消融率为67％。完全消融边缘以外平均8mm仍显示有消融作用，而周围肺实质没有组织学上损伤性的改变，证实了射频消融术的安全性和可控性。消融与手术、放化疗综合应用具有互补作用，联合应用可以增加治疗效果[25]。
（四）生活质量
消融治疗组患者在治疗后大部分出现疼痛减轻、体重增加、KPS 评分提高，治疗后 3~6个月生存质量明显提高。消融治疗与全身化疗相比，出现并发症、恶心、呕吐、体重下降、骨髓抑制、免疫力下降，影响生存质量的比率大为减少。生理状况、社会家庭、情绪、功能状况均有明显改善，对治疗信心增强，治疗依从性增加；同时患者咳嗽、疼痛、气促、疲劳的肿瘤相关症状减轻，生存质量明显提高[26]。
（五）免疫功能热消融灭活肿瘤及亚临床病灶的同时，还具有激活患者的免疫系统的二次（或者远端）效应，可使机体的免疫功能得到一定程度的改善[27]。其机制主要有： ①热疗破坏可解除肿瘤细胞分泌的封闭因子、巨噬细胞移动抑制因子等；②肿瘤坏死区浸润的淋巴细胞及其释放的淋巴因子可能对调整和激活机体的免疫系统具有重要作用； ③射频治疗使胞质及胞核内的抗原充分暴露和释放， 从而提高抗原性；④经高温修饰的癌细胞核内抗原P53和C-myc 等可以激发特异性淋巴细胞免疫效应。消融治疗后免疫抑制减轻，CD3+、CD4+、NK 细胞的百分率及CD4+/CD8+细胞的比值明显升高，NK细胞杀伤活性也升高。射频消融可以有效地破坏肿瘤组织的微血管，抑制血管形成并减少肿瘤的血供。
四、安全性与并发症
消融主要在局麻下完成治疗，创伤轻微。清醒状态下有利于术者及时与患者交流，掌握治疗的进度，防止过度治疗给患者带来损害。与其他任何内外科治疗手段一样，消融也存在并发症。消融的并发症与CT引导下肺活检相类，包括：气胸、胸腔积液、发热、胸痛、咳嗽、咯血等，绝大多数较轻，仅个别需特殊处理。
消融治疗肺部肿瘤主要并发症指需要治疗或有不良后果者，如需要胸腔闭式引流的气胸或胸腔积液。次要并发症是指无需治疗或无不良后果者，主要是少量气胸或者咳血。副反应指伴随治疗出现的结果，很少造成实际的损害，主要是疼痛。
最常见的并发症是气胸，多为电极针穿刺所致，发生率从30~60％不等，需要放置引流管者不超过20％[28]。高龄、肺气肿者更易发生，可发生在术中或术后，少量气体可不予处置，中至大量气体可胸穿抽气或放置胸腔闭式引流装置，2~3天多吸收。使用导向器引导穿刺一步法命中肿瘤进行治疗，并发症较低特别是很少发生气胸[29]。通常射频使用15~17G的消融电极针比活检针稍粗，气胸发生率并不比肺活检高。
与消融治疗相关的并发症包括胸腔积液、胸膜炎，其他罕见并发症有肺炎，肺脓肿、血痰、肺部出血，急性呼吸窘迫综合征。肺肿瘤射频消融治疗无感染、出血、死亡等严重并发症。血痰与穿刺损伤或者治疗后组织炎性反应有关，可给予止血对症治疗[29]。
五、结语
经皮消融治疗早期周围型肺癌，微创、安全、可靠、可以重复， 并发症低，可以耐受，有望成为不能接受手术治疗的早期周围型肺癌的首选治疗方法。与手术相比较，消融的优势包括可以精确控制，完全毁损，反复使用，控制病情和降低死亡率，成本相对较低，方法简便，甚至还可以门诊实施。未来射频消融发展的关键在于技术进步，同时消融联合化疗、放射治疗等结合，将极大地提高肿瘤的局部控制率，改善生活质量，延长患者的生存期。多中心对照试验研究，规范治疗，改进技术，监控治疗过程，严格治疗的适应症、预防并发症，使消融由替代性手段发展成为标准治疗方法。
