老年人结直肠癌的化学疗法

　　结直肠癌（CRC）是老年易患疾病，根据 SEER 数据，约 70％ 患者年龄超过 65 岁，40％ 超过 75岁。近年来，由于治疗方法的改善，CRC 患者的总体生存明显改善，但老年患者生存改善并不明显。韩国 Kim 医师近期在 WJG 杂志上就老年CRC 化疗进行了综述。
　　治疗现状概述
　　老年患者生存结果不佳与很多因素有关，如经济条件较差、有限的健康资源和较多并发症。治疗不充分可能是导致老年 CRC 生存率低的最主要因素。治疗不充分的原因包括不充分介入性诊断评估、手术不彻底、化疗强度不足。
　　1、 老年 CRC 患者分期不充分，手术率、辅助或姑息性化疗 / 放疗率均下降。
　　荷兰研究显示 1 年生存的老年 CRC 患者的长期预后与中年患者相似，说明身体状态良好的老年患者可以从较强的治疗如手术、辅助化疗 / 放疗、姑息化疗中获益。而身体状况较差的老年患者治疗重点要放在姑息治疗上，生理年龄不应当是辅助或姑息化疗的禁忌。
　　2、 缺少老年患者的治疗指南可能是治疗不充分的重要原因。
　　老年患者通常不纳入临床试验，因此缺少以证据为基础的优选治疗方案。临床医师确定老年患者治疗方案时通常是根据普通人群数据进行，但这种结论外推对合并症多、认识功能下降的老年患者来说是危险的。
　　老年患者的评估
　　评估治疗获益能否大于并发症或死亡风险，这是老年 CRC 患者治疗中需要权衡的主要问题。
　　老年患者意味着与年龄相关健康问题（如合并症、残疾、生理功能和认知功能下降等）的增加和癌症发生率增加，如何正确选择患者进行有效而安全的治疗就成为关键。
　　老年化状态应进行老年评估（CGA），深度评估老年患者的并发症、死亡、与其生命，以做出正确的治疗选择。CGA 是预测老年患者生理功能年龄的重要工具，评估患者的合并症、营养状态、认识功能、社会经济状态、用药史和老年综合征等。
　　CGA 能帮助医师为老年患者制定合理治疗计划，但耗时较长，现在也用一种简单 CGA 进行癌症特异性的老年评估（CSGA），评估时主要涉及 7 个方面，包括功能状态、合并症、用药史、认知功能、生理状态、社会功能与支持、营养状态。
　　结肠癌的术后辅助化疗
　　辅助性化疗主要用于 III 期和高危 II 期结肠癌，临床对药物毒性比较关注，因而老年患者较少接受术后辅助化疗。回顾性研究显示只有 55％ 老年患者在根治术后 3 个月内接受了辅助化疗，且随着年龄增加接受治疗的比例迅速下降。
　　1990年至 2004 年期间，术后 5-FU/LV 是 III 期结肠癌标准治疗，死亡可下降 26％。5-FU/LV 化疗在 PFS、DFS 和OS 上对老年和青年患者疗效相当且毒副作用无明显增加。口服卡培他滨疗效不逊于 5-FU/LV 化疗，且毒副作用更小。2004 年MOSAIC 试验证实 5-FU/LV 联合奥沙利铂改善 III 期结肠癌患者的 DFS 和 OS，但对老年患者辅助性 5-FU/LV联合奥沙利铂是否获益仍有争议。回顾性研究显示 75 岁以上 III 期结肠癌老年患者治疗中加入奥沙利铂生存获益很小；另有研究显示加入奥沙利铂对DFS 和 OS 无明显改善；多个试验结果亚组分析未显示奥沙利铂可使老年患者获益，甚至有降低生存的趋势。
　　总之，5-FU/LV 或卡培他滨用于老年患者术后辅助治疗的疗效与年轻患者相似，尚无前瞻性试验证实含奥沙利铂方案对老年患者有益，但对于 70 岁以上患者是否进行含奥沙利铂方案化疗需要个体化考虑。
　　直肠癌的辅助放化疗
　　年轻局部进展期直肠癌患者的标准治疗模式是联合全直肠系膜切除术、放疗和化疗。临床对综合治疗的获益关注度不及相关并发症，因而老年患者较少采用这种联合治疗模式。
　　研究显示直肠癌围手术期放疗能减少局部复发风险和死亡风险，但放疗相关的非癌症相关死亡（如心血管疾病、放射性肠炎、高血压等）率较高。
　　目前尚无老年直肠癌围手术期放化疗的随机研究结果。回顾性研究表明术前放化疗增加 70岁以上患者保肛手术机会，但关于耐受性结果有争议。有研究认为老年患者的耐受性和治疗反应与年轻患者相似，但也有研究表明大部分老年患者需提早结束治疗、或治疗中断或降低治疗剂量。这表明老年直肠癌患者进行联合治疗时要更谨慎。生理年龄并不是老年患者不能接受直肠癌治愈性治疗的限制因素，推荐老年患者要多学科协作实行个体化治疗。对医学状态允许的老年患者应考虑使用对年轻患者有效的联合治疗模式。
　　转移性 CRC 的姑息化疗
　　过去 10 年里，由于生物靶向药物的出现、手术技术的发展，转移性 CRC 治疗飞速发展。现代转移性 CRC 化疗包括各种活性药物如 5-FU/LV、卡培他滨、伊立替康、奥沙利铂、西妥昔单抗、贝伐单抗、帕尼单抗、阿柏西普和瑞格非尼。
　　细胞毒化疗
　　细胞毒化疗是转移性 CRC 的主流治疗手段，多个研究证实老年患者联合化疗有效且耐受良好。
　　5-FU/LV 和卡培他滨是应用最广的 2 种药物，老年患者的耐受性与疗效都不逊于年轻患者。
　　伊立替康可用于转移性 CRC，研究表明老年对伊立替康治疗的 OS 和 PFS 无影响，但增加 3/4 级腹泻和中性粒细胞减少风险，使用此药应谨慎。
　　还有研究证实无论是老年还是年轻患者，伊立替康联合 5-FU/LV 或卡培他滨的 ORR 和 PFS 优于 5-FU/LV 或卡培他滨治疗，而且毒性似乎也没有明显增加。
　　奥沙利铂方案如 FOLFOX、XELOX 或伊立替康 + 奥沙利铂，对转移性 CRC 有效。但对老年患者治疗中加入奥沙利铂，似不改善 PFS，为尽量减少毒性可以采取 stop-and-go 策略。
　　总之，大部分试验显示姑息性细胞毒治疗对老年患者转移性 CRC 的疗效和毒性与年轻患者相似。对 PS 评分好的老年患者要考虑联合化疗，而对体力状态不佳的老年患者可以采用单药或是 stop-and-go 策略治疗以减少毒性。
　　靶向治疗
　　靶向治疗明显改善各种恶性肿瘤的治疗结果，已有研究评估贝伐单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗治疗老年转移性 CRC 的疗效。
　　传统化疗中加入贝伐单抗能明显改善 65 岁以上患者的 PFS 和 OS，但也增加动脉血栓事件（ATEs），其它毒副作用没有明显增加。贝伐单抗联合卡培他滨就是有效且耐受良好的一个方案。
　　在试验研究中西妥昔单抗和帕尼单抗较少用于老年患者一线治疗转移性 CRC，可以单药或是与伊立替康联合治疗老年患者，有效性不逊于年轻患者。现有研究表明 KRAS 无突变意味着更高的治疗反应率与 PFS，因此需要治疗前明确 KRAS 状态。
　　靶向治疗老年转移性 CRC 患者看起来非常有前景，因为有效性好，且毒副作用少于传统细胞毒化疗。但是因为靶向治疗能导致一些特殊的毒副反应，使用时要严密监控、早期发现毒性。
　　结语
　　尽管 CRC 是导致老年癌症相关死亡的主要原因，但老年患者常常不被纳入临床试验，分期和治疗也不充分。老年本身并不是辅助或姑息治疗的限制因素，要仔细 CGA 评估后决定治疗方案。所有患者的处理都要在多学科协作环境下，治疗要个体化。
　　5-FU/LV和卡培他滨作为老年 III期结肠癌的辅助治疗，与年轻患者一样受益，不增加毒性；联合治疗仍有争议，但联合治疗模式可谨慎用于局部进展期老年直肠癌患者；转移性 CRC老年患者可考虑联合化疗，对体弱老年患者可采用单药或 stop-and-go 策略；靶向治疗有效且毒性较低，也可用于老年转移性 CRC。