难治性哮喘的诊断、评估和治疗

近年来通过推广哮喘的规范化诊治，哮喘的总体控制水平得到了一定程度的提高，但仍有少数患者即使使用了高剂量的控制性药物包括联合治疗，哮喘达不到良好控制状态，目前把这部分患者称作为难治性哮喘。据估测，难治性哮喘约占哮喘患者的5％左右，但是造成了巨大的社会和经济负担。提高难治性哮喘的诊治水平对提高哮喘的整体控制水平和改善疾病预后，降低医疗成本有着重要的意义。导致哮喘难以控制的因素是多方面的，临床医生应帮助患者查找和仔细甄别，如胃食管反流病。
　　一、充分认识难治性哮喘的临床特征
　　2000年美国胸科学会（ATS）对难治性哮喘的临床特征进行了描述。主要特征：（1）持续性或近于持续（每年半数以上时间）口服激素治疗；（2）需要高剂量吸入激素治疗。次要特征：（1）每日除吸入激素作为控制性药物外，需加用长效β2激动剂或茶碱/白三烯调节剂；（2）需要每日或近于每日使用短效β2激动剂缓解症状；（3）持续性气流受限（FEV1<80％预计值，pef日变异率>20％）；（4）每年1次或以上急诊就医；（5）每年3个或以上疗程口服激素治疗；（6）口服或吸入激素剂量减少25％即出现加重；（7）既往有致死性哮喘事件。符合1项或两项主要特征和两项次要特征即可诊断。但同时强调首先应除外诱发加重的因素和保证患者对治疗的顺从性。
　　以上标准非常量化，便于临床掌握和使用。1999年欧洲呼吸学会（ERS）也对难治性哮喘进行了描述，并强调所有难治性哮喘患者均应在呼吸专科医生按照哮喘指南治疗6个月以上，在保证对治疗依从性的基础上，除外诱发加重的因素和其他疾病情况下方可诊断。2014年版全球哮喘防治创议（GINA）认为采用第4级治疗方案即两种或以上控制性药物尚不能达到理想控制的哮喘患者则称为难治性哮喘。但也强调在保证用药依从性的基础上，除外诱发加重的因素和其他疾病情况下方可诊断。
　　以上定义和诊断标准基本类同，但总体上来说，ATS的标准较细化，临床易于掌握和使用；ERS更强调评估、随访和鉴别诊断，而2006年版GINA则更加强调哮喘的控制。只有充分了解和掌握难治性哮喘的基本特征，才能为开展进一步检查、评估和确定诊断奠定基础。我国共识结合以上意见将难治性哮喘定义为采用包括吸入性激素和长效β2激动剂两种或更多种的控制药物规范治疗至少3-6个月仍不能达到良好控制的哮喘。
　　二、理解和掌握难治性哮喘的诊断和评估程序
　　认识难治性哮喘应从以下三个方面着手。（1）药物治疗方面；（2）诱发加重的因素；（3）相关联的疾病、合并疾病或症状类似疾病。
　　药物治疗方面主要包括3个方面：①治疗是否充分；②治疗的顺从性；③吸入技术的掌握和治疗方案。遵循指南进行规范化治疗以及开展哮喘的教育和管理对改善哮喘的控制水平具有重要的意义。中国哮喘联盟已在全国范围内开展“哮喘专病门诊和教育管理”的推广项目，以起到更好的示范作用。
　　综合国外指南和国内同道实际工作的经验，我国共识提出难治性哮喘患者的的诊断和评估应遵循以下基本程序：（1）判断是否存在可逆性气流受限及其严重程度；（2）判断药物治疗是否充分，用药的依从性和吸入技术的掌握情况；（3）判断是否存在未去除的诱发哮喘加重的危险因素；（4）与具有咳嗽、呼吸困难和喘息等症状的疾病鉴别诊断；（5）进行相关检查判断是否存在相关或使哮喘加重的合并疾病；（6）反复评估患者的控制水平和对治疗的反应。并且为方便临床医生清晰掌握，本共识也描绘了难治性哮喘的临床诊断与处理的流程图。
　　以上程序反映了对难治性哮喘的诊断和评估的临床思维过程，对提高诊断和鉴别诊断水平有重要的参考价值。
　　三、应善于甄别和处理导致哮喘难以控制的因素
　　导致哮喘难以控制的因素是多方面的，临床医生应帮助患者查找和仔细甄别。临床医生除处方药物外，应学会通过详细地询问病史包括职业史、生活环境、用药和生活习惯等。如室内、室外环境（变应原或刺激物）、药物、吸烟、感染、职业暴露等。相关性疾病或合并病如过敏性鼻炎、鼻窦炎、胃食管反流、肥胖、阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）、心理因素、复发性呼吸道感染均可使哮喘控制不良，只有对以上病症采取充分治疗才能有效控制哮喘，因此应进行充分的检查帮助鉴别。
　　吸烟不仅是哮喘的触发因素，也是难治性哮喘的重要原因。吸烟和被动吸烟哮喘患者比不吸烟哮喘患者症状更严重，发作次数更多、肺功能减退更快，吸烟也是导致患者对治疗产生抵抗的原因，吸烟使哮喘患者对吸入或口服激素出现抵抗或反应降低。2007年由中国哮喘联盟组织的一项调查显示，哮喘患者现行吸烟者近10％。劝阻哮喘患者吸烟和帮助戒烟尤为重要。
　　四、成立全国难治性哮喘防治协作组，加强防治研究
　　通过协作组形成全国范围内的监测网，对难治性哮喘患者进行登记注册，系统随访和跟踪难治性哮喘患者，了解难治性哮喘的自然病史。对更深入了解难治性哮喘究竟是一种疾病还是多种不同的疾病有重要价值。建立关于该病患者的临床、病理和病理生理学特征的全国性数据库。纵向性研究，尤其是关于儿童的纵向研究，可能有助于确定儿童和成人难治性哮喘的不同类型。建立能用于免疫学、病理学和基因特征进一步研究的标本库，为今后开展更高水平研究奠定基础。此网络的建立对加强与亚太地区及世界相关组织的合作和交流提供了基本保障。
　　我们应重视难治性哮喘的流行病学研究，可结合当前进行的全国哮喘患病和发病危险因素的流行病学调查(CARE),以确定难治性哮喘的患病率、发病的危险因素、各种亚型的比例以及所造成的疾病负担，为今后的开展防治工作提供基线数据。
　　需要开展的其他方面研究包括遗传学研究，如遗传性因素在发病中的作用以及药物遗传学研究等。难治性哮喘的一个重要特征是激素的反应性降低，关于糖皮质激素反应性的研究重点应放在是什么因素决定重症哮喘对糖皮质激素反应性？什么因素能够逆转糖皮质激素反应性？
　　难治性哮喘存在不同的炎症和临床表型，对不同表型的机制研究以及针对不同表型的治疗方案的优化和推广是一项重要的工作。与临床类型相似，可能有多种病理过程与难治性哮喘的发展相关。持续性气道炎症与不可逆性气流受限以及与气道重塑之间的关联性研究以及探索和开展无创、准确和可靠的评价方法也是今后的重要研究内容。
　　加快引进和开发新的治疗药物和方法。特别是抗IgE单克隆抗体，国外已有较充分研究结果证明，对伴有血清IgE水平明显增高的重度哮喘患者经治疗后可以显著地改善哮喘症状，减少口服激素用量，减少哮喘急性加重和住院率。从2006年起GINA指南已推荐将本品作为治疗难治性哮喘的重要药物之一。因此，协同和配合药品评价部门，加快对药物的有效性和安全性研究是今后一个时期非常紧迫的工作之一。支气管热成形术（bronchialthermoplasty）已被美国、欧盟、澳大利亚、中国等批准用于治疗常规药物控制不好的重症哮喘，如何实现在我国的引进和使用，特别是如何更好的确定适应症也是今后需要考虑的问题。另外，如何开展具有中国特色的治疗学研究，如加强传统中医中药的研究，并建立科学的评估体系，也是今后的研究课题。