关节炎：如何用镇痛药不“伤胃”

　　骨性关节炎（osteoarthritis, OA）是一种非常常见的增龄性退变性疾病，源于生命过程中各种慢性损伤的反复累积，以致机体本身难以修复，导致整个滑液关节的所有组成部分都发生老化退变。这种病变的过程可以局限于一个或数个特定的关节，也可能会累及全身所有关节，不同部位关节的OA起始诱因可以有很大的不同。OA的发生率会随着年龄的增长而上升，年纪越大发病率会越高，病程越长，相应的症状也就越重。受累关节的疼痛、僵硬以及功能障碍是其主要的症状表现。我们目前还没有办法来“根治”骨性关节炎，而只能采取对症治疗的策略，想法控制病人的症状，通过非药物治疗与药物治疗相结合的综合手段来减轻疼痛与僵硬感，最大可能地恢复关节的功能，提高患者的生活质量，对于保守治疗效果不佳的病人，则可以采用手术治疗进行人工膝关节置换术。而在药物治疗措施中，目前我们真正有用的药物实际上只有止痛药和糖胺聚糖类药物，后者就是许多病人都很熟悉的氨基葡萄糖和透明质酸钠，今天我们重点来谈谈止痛药的合理使用问题。
　　在我国老百姓的心中，止痛药的名声并不是很好，感觉上只是止了痛而并没有真正地治病，而且还会有很多的副作用，所以很多病人宁愿强忍疼痛也不愿服用止痛药。这种想法其实是不分青红皂白，一棍子打死了一窝鸡崽。
　　首先一点，毫无疑问疼痛是绝大部分疾病折磨病人的首要方式之一，因而解除疼痛也是我们对付疾病的主要目标之一，止痛药就是医生手中极为重要的武器。所以，问题并不在于止痛药本身如何，而在于我们如何合理地使用止痛药。当病因不明时，随便地乱用止痛药可能会掩盖症状，延误诊断，而在诊断明确时，就不会存在这个问题。具体在骨关节炎的治疗中，当诊断明确后，如果存在轻到中度的疼痛，那就确实有必要使用止痛药。
　　其次来说，止痛药只是一个统称，事实上有很多不同的种类，它们有各自不同的使用指证，适用于不同的病人情况。在国际上现行的16个比较有影响的OA指南中，都推荐对乙酰氨基酚作为OA疼痛治疗的首选用药。对乙酰氨基酚是一个非常成熟的老药，最早在1873年就已被合成，但是直到1955年才开始在美国上市销售，商品名为泰诺 （Tylenol），1956年，500毫克一片的对乙酰氨基酚在英国上市，商品名必理通（Panadol），1963年，该药物被列入英国药典，并因其较小的副作用而流行开来，目前在欧美都作为非处方药物使用，患者在大多数的药房与超市都可以自行购买而无需医生处方，但是这也导致了相当程度的药品滥用。
　　对乙酰氨基酚属于乙酰苯胺类解热镇痛药，通过大脑的体温调节中枢达到解热效果，其解热作用强度与阿司匹林相似；并在中枢神经系统以外通过抑制前列腺素PGE1、缓激肽和组胺等的合成和释放，提高痛阈而起到镇痛作用，属于外周性镇痛药。对乙酰氨基酚的镇痛作用较弱，仅对轻、中度疼痛而效，而且没有明显的抗炎作用。
　　就止痛作用而言，对乙酰氨基酚的安全性和有效性都已经被大量的研究所证实。它的剂量安全范围较广，欧美国家通常的最高剂量可以达到4克每天，如果初始使用有效，根据需要可以长期使用。但是2008年时来自加拿大的一篇大宗病因调查，涉及64万病人，认为大于3克每天的对乙酰氨基酚长期使用会增加消化道出血、穿孔以及梗阻的风险，因此建议长期使用时最好不要超过3克每天。结合我国的实际情况，并且考虑到按需止痛的原则，所以我们在临床使用时通常建议避免最高剂量使用，并且一般是中短期而不是长期使用，从而最大程度地在减轻病痛的同时增加安全性，减轻或者避免副作用的发生。对乙酰氨基酚片剂的剂量通常为650毫克每片，一般建议病人每日总量在3-4片左右，如果必须要全量服用才能有效控制疼痛的话，也建议在2-3周疼痛控制较好后再减量服用。对乙酰氨基酚的另一个优点是价格便宜。
　　对乙酰氨基酚既有镇痛作用，又有解热作用，导致其不仅经常被加入到很多复方的止痛药剂中，而且在很多治疗感冒症状的药物中也可以看到它的存在。因此如果需要同时服用感冒药物时，应当注意仔细阅读药品说明书，查找配方中是否含有对乙酰氨基酚，该药品在感冒药中可能会以另外的一些名称出现，如对羟基苯基乙酰胺、扑热息痛、对乙酰氨基苯酚、对羟基乙酰苯胺、醋氨酚等，其实都是对乙酰氨基酚，病人自己弄不清楚时就应该要咨询药剂师以防止过量服用。虽然在建议剂量下对正常人体是安全的，但是在肝功能受损或者长期大量饮酒的病人中，药物过量有导致永久性肝功能衰竭的危险。
　　对乙酰氨基酚的另一个不足之处是止痛作用较弱，而且对关节僵硬与功能障碍的帮助不大。国际骨关节炎研究学会（Osteoarthritis Research Society International, OARSI）2008年发表的指南表明，在英国仅有15％的OA病人在使用对乙酰氨基酚，另有32％的病人服用的是非甾体类消炎镇痛药（NASIDs），18％的病人服用的是环氧化酶2（COX-2）选择性抑制剂。这些药物同样适用于轻至中度的疼痛，但它们的止痛作用要稍强于对乙酰氨基酚。但是问题在于，NASIDs药物在止痛作用稍强的同时，它们的胃肠道副作用却大了很多倍，其消化道出血、穿孔以及梗阻的发生率相对于安慰剂组要高大约3-5倍，而且大多数的医生对它们的心血管风险有顾虑。因此OARSI指南建议应该采用最低有效剂量来使用NASIDs药物，并且要注意避免长期服用；对于有胃肠道并发症高危风险的患者，则在服用NASIDs的同时，加用质子泵抑制剂或者米索前列醇以保护胃肠道，或者改用COX-2抑制剂。
　　读到这里，很多读者一定想明显到底这些药物是何方神圣。其实，NASIDs药物的使用非常普遍，阿斯匹林、消炎痛、芬必得、扶他林、戴芬、乐松、莫比可等等就是这一类的药物。质子泵抑制剂有奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑等等。正因为NASIDs药物有很严重的胃肠道并发症的风险，所以科学家们一直在寻找既能止痛又没有这些副作用的药物。1970年代时，有人发现NASIDs的药理作用需要通过抑制环氧化酶（COX）而起效，而这个COX有两个同分异构体，分别称为COX-1和COX-2，COX-1被抑制时就会产生那些副作用，COX-2抑制时就能止痛。后来又经过20多年的努力，开发出了COX-2的选择性抑制剂，就是万络、西乐葆和安康信这三个药品，而当年首先发现COX-2的这两个科学家也因此获得了诺贝尔医学奖。万络和西乐葆大约在15年前几乎是同时上市，但几年后万络被发现长期大剂量使用时存在较高的心血管系统的风险，因此被迫退市，默沙东公司为此支付了巨额的赔偿；辉瑞公司的西乐葆虽然最终逃过此劫，却难免池鱼之殃，被美国食品与药品管理局（FDA）贴上心血管风险警示的黑标签，至今没有解除。默沙东在万络失败的基础上，卧薪尝胆，十年磨剑，于近年再次推出新药安康信，试图东山再起。
　　所有这些药物都各有其优缺点，其中所涉及的专业背景知识较为深奥复杂，普通病人通常难以厘清，还是应该多听从专业医生的指导，选择适合自身情况的合理止痛方案。当上述这些药物难以良好止痛时，就需要用到更高级的麻醉性止痛药物了，如阿片类药物，但是这些药物同样有其自身的缺点与副作用，通常医生会建议这个阶段的病人做人工关节置换手术。