肿瘤侵犯气管该怎么办？

　　原发性气管肿瘤或气管周围肿瘤（肺癌，食道癌等）侵犯气管导致呼吸道阻塞，既往被视为胸外科的绝症，主要原因是目前临床上没有好的气管替代品。
　　你也许会觉得很奇怪，现代科技已经成功制备了大血管，骨关节，甚至心脏瓣膜替代品，小小的气管不过是个通气管路，应该易如反掌。事实是早在19 世纪，人类就开始了气管外科方面的实验和临床研究，然而直到今天，临床上尚无广泛接受的可靠的气管替代品，缓慢的再上皮化和再血管化是气管替代品急需解决的技术难题。由于气管管腔与外界相通，是一个有菌的环境，具备良好生物相容性的气管替代品在促进正常气管组织长入再生的同时，也将成为细菌生长的温床。细菌的生长一方面会刺激肉芽组织的增生堵塞气管管腔，另一方面会进一步向下侵袭肺组织引起反复发作的致命的肺炎。完整的上皮组织可以阻止细菌的侵犯，控制肉芽组织的过度增生，并且协助排痰，防止气管阻塞及减少肺炎发生率。前期研究表明快速再血管化是气管替代品快速再上皮化的前提条件，正常气管组织正是依赖于粘膜下层丰富的毛细血管网，保证代谢旺盛的上皮细胞的更新换代以维持上皮的完整性。解剖学上气管血供较为特殊，没有较粗大的营养动静脉，而是依靠来源于甲状腺上、下动脉和主动脉的细小分支在气管环膜交界处外侧形成组织节链，再以分节形式进入气管形成细小的毛细血管网。气管替代手术中外侧的组织节链极易遭到破坏，气管替代品的血供重建依靠从正常气管组织中沿两个吻合口断端毛细血管网的长入，前期实验表明该长入过程十分缓慢，且有长度局限（一般不超过1 公分）。动物实验中，即使将气管切除一小段后即刻重新吻合，理论上最好的气管替代品，当长度超过2 公分后其中间部分出现缺血坏死。鉴于上述原因，临床气管外科手术仍然以受累气管部分切除，气管端端吻合为主。其切除范围成人不能超出6 公分，小儿不能超出气管总长度的三分之一。气管外科鼻祖Belsey 指出“气管替代品的解决意味着外科拓荒时代的结束”，成功跨越貌似不可调和的生物学矛盾，并将大大促进食道，尿道等同类外露型替代品的研发。
　　组织工程概念的提出为气管替代品的研发提出了新思路。其基本方法是在可降解的支架材料上接种受体自体细胞，体外三维培养后，构建有活性的组织器官替代品。作为一种结合材料科学，分子生物学，细胞学，工程学的多学科交叉高科技技术，组织工程学的研究近些年获得了高速的发展，涉及几乎所有外科领域，代表着医学发展的方向。2008 年西班牙巴塞罗那Dr. Macchiarini 报道了世界首例“组织工程化气管”临床应用引起了极大的轰动。该小组利用同种异体气管脱细胞基质为支架材料，接种患者自体的纤毛柱状上皮细胞和软骨细胞，经过体外生物反应器培养后，植入替代患者4公分长度的左总支气管获得成功。该实验验证了组织工程化气管的可行性，并证明气管脱细胞基质在生物相容性及强度和柔软性方面都是最好的组织工程化气管支架材料。然而由于实验组无法提供证据表明体外接种的细胞在气管再生中起到的作用，该例手术是真正的组织工程化气管替代还是单纯的脱细胞气管移植尚存在争议，如果是后者，可以预见其大规模临床应用中将遇到与其它替代品同样的问题。
　　事实上缓慢的再血管化也是阻碍组织工程化组织器官大规模临床应用的技术难点。传统的组织工程技术分为体外细胞-支架材料三维培养和体内植入后组织工程化替代品与正常组织相容再生两个彼此分离的步骤。由于目前的技术尚无法在组织工程化器官内部构建正常组织中的毛细血管网结构，在体外培养过程中整个替代品大多浸泡在培养液中，接种的种子细胞依靠培养液中营养成分的渗透获得养分。在植入体内时，由于不具备可以与受体的循环系统直接缝合连接的脉管系统，组织工程替代品需要依赖源自周围正常组织的缓慢再血管化过程获得最终营养支持，这将直接导致替代品三维结构内部的种子细胞因面临缺血期而大量坏死，毒害局部再生微环境。缓慢的再血管化使得组织工程活性组织替代品的概念在临床实践中很难实现，导致科学界对其基本原理和方法产生怀疑。有研究组提出原位组织工程概念，试图依赖支架材料的自身诱导作用，促进原位干细胞的增殖和分化，实现组织重建，被视为一种不得已的折衷方案。组织的再生需要一个相对封闭的微环境及足够量有活性的种子细胞，不依靠种子细胞的原位再生存在极限。
　　为了解决上述难题，我们提出了“体内生物反应器”概念，其基本设计原理是利用可携带式泵系统，在植入的组织工程替代品内部形成持续性营养液灌注，从而将传统组织工程技术中绝对分离的体外细胞-支架材料培养和体内替代品整和过程有机的结合在一起。前期预实验中，我们验证了该设计的三大优点。首先，在传统的生物反应器设计中，细胞―支架材料复合物浸泡在营养液中，中央部分的种子细胞依靠营养成分的渗透得到营养支持。与之不同，“体内生物反应器”的设计理念中，营养液模拟血流在替代品内部流动，运动产生的层流压力和渗透压将可支持的组织厚度由传统生物反应器静态培养下的100 微米增加到300 微米。其次，在应用中可以将种子细胞可加入到灌注液中，实现持续性细胞接种。在急症手术中，可先植入支架材料，同时采取适当的组织进行种子细胞分离及体外扩增，再通过“体内生物反应器”定期接种到组织工程替代品内，从而避免患者的长期等待，一期实现临时功能替代，并逐步增强完善。第三个优点在于可以将各类生长因子加入到灌注液中，通过对灌注液中生长因子的浓度调节实现对局部细胞因子表达的控制，并使多种细胞因子的精确比例组合成为可能。该设计中我们将患者本人当成是其组织工程化组织器官再生过程的生物反应器，最大限度的利用，进而增强局部再生微环境。
　　为规范我国组织工程技术临床应用研究，卫计委于2009 年6 月颁布“卫生部办公厅关于公布首批允许临床应用的第三类医疗技术目录的通知”（卫办医政发【2009】84 号），将组织工程化组织移植治疗技术列为三类医疗技术进行监管。具体要求大体分为种子细胞和支架材料两大部分，种子细胞方面需要建立临床应用级细胞治疗实验室，我们于2009 年底得到医院支持开始建设临床级细胞治疗实验室，并作为主要起草单位发布了实验室GMP 上海市地方标准。支架材料方面，我们的同种异体和异种（猪）气管脱细胞基质产品已经成型，完成国家药监局进行临床前期检测。