骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病

　　从正虚瘀结论治骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病初探
　　骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病(MD/MPD，myelodysplastic/ myeloproliferative disease) 是2001年WHO造血组织和淋巴组织肿瘤分类中新设立的一大类髓系肿瘤，作为克隆性造血干细胞疾病，其临床、血液学具有骨髓增生异常(MD)和慢性骨髓增殖性疾病(cMPD)双重特点,即骨髓中髓系细胞1系或2系具有MDS的病态造血现象和凋亡过度,这种发育异常且为无效造血，导致外周血中该系细胞减少且形态异常，又有cMPD的髓系(粒、单、红、巨核系)一系或多系细胞的过度增殖且为有效造血,引起外周血该系血细胞增多伴有或不伴有发育异常。常见症状有疲乏无力、贫血、食欲不振、消瘦、腹部不适、左上腹胀满、盗汗、低热等，同时有肝脾肿大明显。其中慢性粒-单核细胞白血病及不典型慢性髓系白血病主要发生于老年人，中位发病年龄65-75岁，中位生存期多为20-40个月，后者预后更差，治疗上目前尚无满意的治疗方法。
　　1、理论渊源
　　祖国医学对MD/MPD没有对应的病名描述，但通过回溯文献，其相关主诉均分别与祖国医学中的一些疾病描述相似。如贫血继发的神疲乏力，头晕心慌，食欲不振等，与祖国医学中的“虚损”、“虚劳”等描述相同。如早在《素问通评虚实论》所谓:“精气夺则虚。”其临床表现如《素问玉机真藏论》记载：“脉细、皮寒、气少、泄利前后、饮食不入，此谓五虚。” 而《难经》的创立“五损”之说，载曰:“一损损于皮毛，皮聚而毛落；二损损于血脉，血脉虚少，不能荣于五脏六腑；三损损于肌肉，肌肉消瘦，饮食不为肌肤；四损损于筋，筋缓不能自收持；五损损于骨，骨痿不能起于床……”，至明代方隅《医林绳墨》提及：“虚者，气血之空虚也；损者，脏腑之坏损也”；“阳虚多痼冷，阴虚多积热”。而对其治疗更是在《素问》“三部九候论”、“至真要大论”中提出：“虚则补之”、“劳则温之”、“损则温之”等治疗原则。《难经》创立“五难”之说，“十四难”提出“损其肺者，益其气；损其心者，调其营卫；损其脾者，调其饮食，适寒温；损其肝者，缓其中；损其肾者，益其精”。
　　其疾病过程中同时又可见细胞增殖引起的低热盗汗，肝脾肿大等症状，症同祖国医学的“血瘀”、“Y瘕”等，即为“营气过盛”的血实证，可以表现为“血瘀”、“内蒸”、“Y积”等病理现象。血瘀之说始于《黄帝内经》，《灵枢》中的“恶血”即为瘀血最早的记载，《灵枢百病始生》篇谓:“凝血蕴里而不散，津液涩渗，着而不去，而积皆成矣。”《灵枢邪气脏腑病形》记载:“肝脉急甚者为恶言，微急为肥气，在胁下若覆杯。”后者对“肥气”的描写形象地指明了巨脾症的特征，《素问五脏生成》提到:“有积气在心下，支月去，名曰肝痹。”也与临床肝脾肿大引起的左上腹不适，饱胀和牵引感症状相似，《诸病源候论》谓：“瘀久不消，则变成积聚Y瘕也。”；“积者，脏病也，阴气所生也。”；“积聚牵强，按之不能转动为Y。”《证治准绳》谓：“瘀血成块，坚而不移，名曰血Y。” 其治疗在《素问阴阳应象大论》载：“血实宜决之”、“结者散之”、“留者攻之”。其意以疏导瘀阻，和其络脉，可使血气流畅。《金匮要略血痹虚劳病脉证并治》载：“血痹阴阳俱微”,提示阳气不足而阴血涩滞为痹，治疗上“针引阳气”，不独治血分，气行则血行，去其邪实以散血瘀。
　　如上所述，均为现代医家对MD/MPD疾病的认识提供了丰富的文献基础和诊疗思路，一些实用方剂也在临床应用中取得一定疗效。
　　2、临床应用
　　疾病本身就是邪正相争的结果，邪是病邪，正是精气，所以中医有“邪气盛则实，精气夺则虚”。《素问五常政大论》载：“经络以通，血气已从，复其不足，与众齐同”，即指出治血实应疏通血脉，除去血实；而血气虚衰，又应复其血气，从而平调阴阳。MD/MPD因其疾病本质，以及临床表现的双重性，病机为邪毒与营血相抟，结成Y瘕，故其治疗既要从虚劳脾肾精气论其不足，又有血实瘀结过盛之候，总以补虚化瘀为主旨，取法《金匮要略血痹虚劳病脉证并治》：“五劳虚极羸瘦……内有干血，肌肤甲错，两目黯黑。缓中补虚，大黄V虫丸主之。”立意在于化瘀通闭而又能滋血生血。临床症状多见：腹中结块，面色灰黯，形体羸瘦，午后低热盗汗，倦怠乏力，头晕耳鸣，动则心悸，胃纳不佳，夜寐一般，二便尚调。舌淡暗或紫，苔薄腻，脉细涩或弦细。四诊和参，病属祖国医学之瘀证，证属正虚瘀结。病由劳倦过度，肝脾失调，积之日久，瘀积更甚，可见Y块质硬，渐见增大；Y积不消以致中气大伤，脾胃受损，气血阴精耗伤，面色灰黯，形体羸瘦；脾虚不得运化水谷精微，以致气血生化乏源，心脉失养，肝木失养，清窍失养，四肢肌肉无以濡养，则有神疲乏力，心悸气短，头晕耳鸣；肝血亏虚，伤及肾阴，且邪毒潜伏于内，蒸腾血液，损其骨髓，发为内蒸；舌脉从之，均为气血亏虚，血瘀内结之象，病性虚实夹杂。治则化瘀散结，补虚消Y。方药：可选膈下逐瘀汤合三才封髓丹加减。药用当归、川芎、桃仁、赤芍、五灵脂、丹皮、玄胡活血化瘀，配合香附、乌药、枳壳调达肝脾、行气止痛；人参可改用太子参、甘草补脾缓中，与化瘀药物合用，益气以通络脉；扶正不离补养真阴，故有熟地、天冬；内有邪毒伏热，伤其精髓，用黄柏坚阴制火，佐砂仁行气宽中，取方意为得阴以秘阳，使水火既济，精归于肾，以精生血。在疾病进展时，可见热象起伏，身热不退，贫血加重，肝脾进行性肿大。若气虚为甚，佐大剂黄芪合当归，偏重补气，以气生血；血虚常责肾阴亏虚不能化血，用熟地、枸杞、山萸肉补养肾阴，赖阴精秘固则能生血，淮山药补脾生精，取其精血同源；阴损及阳，加用鹿角胶、龟板胶、菟丝子等阴阳互济，以生精血；若邪热内伏，可用蛇舌草、半枝莲、山豆根、大青叶等清解伏热；若真阴难复、伏热较甚，可加用生地、玄参、鳖甲、地骨皮滋阴降火；若腹中Y块增大，可合用鳖甲煎丸加黄药子、猫爪草、山慈菇、蛇六谷化瘀软坚，消补兼施；脾失健运，胃纳不佳，则可取陈皮、沉香曲、鸡内金等扶脾合中；夹有湿热阴亏，加用半夏、竹茹、石斛养阴利湿；若白细胞或血小板总数明显升高，外周血见幼稚细胞，则可加用西黄丸，牛黄解毒片等中成药。
　　3、临床病例
　　患者，女，51岁，自2004年起出现乏力不适，当时未重视，2005年因乏力明显加重，伴低热盗汗，4月1日至瑞金医院查WBC 9.6×10^9/L，Hb 75g/L，PLT1238×10^9/L，骨髓涂片：三系均见病态造血；病理：造血组织/脂肪组织：90/10；ALIP（+）；网纤++；染色体检查未见异常,BCR-ABL基因(-),考虑 MD/MPD。4月13日予羟基脲1.0qd,Ara-c 100mg ×1日，干扰素 300万U/支 qd治疗，2005.5.4血常规WBC2.5×10^9/L，Hb 129g/L，PLT 129×10^9/L ，此后病情反复，白细胞波动于1.0～10×10^9/L，血红蛋白50～90g/L，血小板110～1200×10^9/L，间断应用羟基脲和干扰素， Hb小于60g/L则予输血支持，（06.8.30）血常规：WBC11.8×10^9/L，Hb83g/L， PLT1110×10^9/L，（06.9.8）复查骨穿：仍考虑MD/MPD。于06.9.12日起予以亚砷酸（10mg*14天）化疗，（06.9.23）血象WBC6.3×10^9/L，Hb70g/L，PLT935×10^9/L。后患者于门诊用干扰素300万U/支qod， 07年3月12日查血常规：WBC8.2×10^9/L，Hb56g/L，PLT744×10^9/L，予输血支持，症见：腹中结块（脾肋下四指），面色晦暗，形体羸瘦，午后低热盗汗，身疲乏力，头晕耳鸣，心悸气短，唇甲无华，食少纳呆，二便尚调。舌淡紫，苔薄腻，脉细涩。四诊和参，病属祖国医学之瘀证，证属正虚瘀结。患者病由劳倦过度，邪毒营血相抟，结积于内，可见Y块质硬增大；瘀毒内盛，耗伤气血，血气失荣，见面色晦暗，唇甲无华，身疲乏力，形体羸瘦；心神失养，则心悸气短，头晕耳鸣；脾失健运，则食少纳呆；邪毒内伏，阴血亏虚，见低热反复；舌脉从之，均为气血两虚，血瘀内结之象。治则补益气血，化瘀散结。药用：党参、白术、熟地、淮山药、当归、赤芍、三莪术、地鳖虫、白花蛇舌草、重楼、黄药子、半枝莲、大青叶等，方用一月，症状大为缓解，守方随症加减，干扰素300万U/支改为每周两次，停羟基脲等其它所有药物，未再输血，随访WBC在5.0×10^9/L左右，Hb在80g/L左右，PLT在400×10^9/L左右，中药未曾中断，半年前干扰素已减量每周1/4支（75万U），仍在门诊随访。
　　4、体会
　　MD/MPD与急性白血病不同，病程相对较长，有一个正邪交争，相持的阶段，为中医药提供了一个能充分发挥自身整体调护，辨证施治特色的锲入时机；其又与MDS不同，血实症状更明显，也因其出血症状相对较少，中医药在活血化瘀，攻补兼施上的优势也能得到充分的发挥。当然本病辨其正虚，同时包含了气虚、血虚、阴虚的含义，在疾病的不同阶段各有所胜，而其之间又会相互转化，有时也是疾病进展的一种表现。瘀结主要体现了本病的另一特殊表现，瘀血邪毒积聚体内，进而耗伤气血阴精，《血证论》提出：“此血在身，不能加于好血，而反阻新血之化机。”即瘀血不去，新血不生之意，故此当为诊治用药的主攻方向。现代药理研究证实益气养阴的药物能提高机体自身免疫功能，活血化瘀药具有调节免疫功能的作用，能改善免疫功能紊乱状态，增加红系祖细胞对红细胞生成素的敏感性，使红细胞增殖分化，辨证施治冀以扶正固本，增强机体自身抗肿瘤活力，杀伤肿瘤细胞，并改善贫血，使疾病得到缓解 [4]、[5]。正常情况下气血共同维持着人体的生命活动,若气血失调,气郁不舒,血行不畅,则可导致气滞血瘀,瘀结日久,必成瘕积聚。活血化瘀药物在血液病的使用局限于疾病本身特点，有无出血风险，考虑由于血瘀证虽然存在于疾病发展的各个不同阶段,但不同阶段具有不同程度的血瘀证存在,且活血化瘀类药又分为和血、活血、破血等不同种类[6], 临床用药应根据需要,辨证合理用药。而临床组方由多味药构成，许多单味药又含有多种的化学成份,这些成份如何发挥作用,哪种成份占首要地位及表现相应作用, 也是临床医师工作探索的一个方向。