肺栓塞患者的长期抗凝治疗

　　患者张老先生，长期患有高血压、冠心病，二年前曾患有肺动脉血栓栓塞，当时经溶栓治疗后，长期口服氯吡格雷和肠溶阿司匹林片治疗，同时坚持口服降压药物和调节血脂药物。张老先生家住在二楼，最近数日他感觉上楼时自感气短、呼吸不畅，但未发展到有明显喘息、胸痛，为了进一步明确诊治，遂赴我院呼吸科门诊求治。呼吸科医师在完成体格检查后建议张老先生行心脏多普勒超声和肺血管CT造影(CTA)，次日肺血管CTA显示双侧肺动脉主干均有栓子栓塞。住院治疗后再次予以尿激酶溶栓治疗，随后接受长期抗凝治疗。
　　请问，（1）肺栓塞的发病率高吗？哪些人是发生肺栓塞的高危人群？（2）急性肺栓塞危险吗？有必要需住院治疗吗？（3）哪些肺栓塞患者需要溶栓治疗？为什么还要接受长期抗凝治疗？（4）口服抗凝药物只有华法林吗？华法林能与肠溶阿司匹林联合应用吗？
　　点评
　　肺栓塞是指各种栓子进入肺动脉及其分支，阻断组织血液供应所引起的一组疾病或临床综合征。栓塞后若肺组织产生严重的血供障碍，可发生坏死，称为肺梗死。最常见的栓子是血栓，通常所称的肺栓塞即指肺血栓栓塞，其余较为少见的包括新生物细胞、脂肪滴、气泡、静脉输入的药物颗粒，长期深静脉留置导管其头端也能引起肺血管阻断。大量研究表明，引起肺血栓栓塞症的血栓主要来源于下肢及盆腔深静脉血栓形成，深静脉血栓形成与肺血栓栓塞实质上是一种疾病在不同部位、不同阶段的表现，二者合称为静脉血栓栓塞症。
　　欧美等国的静脉血栓栓塞发病率很高，据2006年美国IUA国际会议公布的资料，静脉血栓栓塞已成为第3位最常见的血管类疾病，其发生率与脑卒中相当。美国每年发生急性下肢深静脉栓塞的患者约达48万人，肺栓塞患者达21万人。肺栓塞在急性心血管疾病死因中排列第3位，是猝死率极高的疾病。尸检发现肺栓塞的发病率5％～14％。老年人可达25％，心脏病患者高达30％～45％。我国目前尚无确切的流行病学资料，但北京阜外医院曾报告在900余例心肺血管疾病的尸检资料中，肺段以上大血栓堵塞者达100例(11％)，占风湿性心脏病尸检的29％，心肌病的26％，肺源性心脏病的19％，说明心肺血管疾病也常并发肺栓塞。
　　肺栓塞的主要形成原因有三：(1) 血液淤滞：如长期肢体制动、长时间卧床、偏瘫等因素使静脉血淤滞。(2) 血管内膜损伤：可以继发于局部损伤如创伤，也可是血管直接损伤，感染和其他组织损伤等；(3) 血液高凝状态。因此，在临床上静脉血栓栓塞性疾病一般常见于接受大手术后的患者(如骨科手术/妇产科手术、神经外科手术、腹腔手术）、创伤患者(如重度创伤、多发骨折、骨盆骨折、脊柱损伤、严重颅骨损伤等)、脑卒中患者(尤其是缺血性脑卒中重度偏瘫的患者)。其它如长时间端坐、长时间上网、长途乘车及飞机旅行等也是发生静脉血栓栓塞的高危因素。深静脉血栓的发生与患者的年龄、创伤程度、手术及术后制动时间有关：年龄越大，创伤程度越重，手术时间越长，术后卧床时间越长越易发生血栓形成。
　　对策
　　对于肺栓塞首先要明确诊断。虽然其临床表现包括活动后出现或加重的呼吸困难及气促、胸痛、咯血、咳嗽等，但典型的“肺梗死三联征”(即同时出现呼吸困难、胸痛及咯血)仅见于约30％的患者。目前诊断肺栓塞的金标准是肺动脉造影，但此项检查为有创性操作，有一定的危险性，需在平卧位下实施，不适合有明显呼吸困难而无法平卧的患者；且仅在肺动脉主干内注入造影剂，对较小或较远端的栓子，有时难以发现；造影检查所耗费的时间也较长。
　　螺旋CT血管造影和MRI超快速成像/血管造影技术，能够迅速完成肺动脉三维血管造影，目前已成为诊断肺栓塞的常用方法。其中螺旋CT可使病人在一次屏气的短时间内完成CT扫描，可清晰地显示主肺动脉和叶肺动脉中的栓子，对一部分段或亚段肺动脉也可较好地显示。
　　其他的诊断技术还包括放射性核素显像、心电图、血管多普勒超声等，但这些检查多作为补充诊断手段。血浆D-二聚体测定是一项较好的快速筛查指标。D-二聚体为交联的纤维蛋白降解产物，仅在纤维蛋白原形成与分解处于稳定状态才出现。若以血浆D-二聚体浓度＞500µg/L作为诊断血管栓塞的阳性界限值，对判断肺栓塞有很好的敏感性(98％)，且3天和7天后仍保持较高的敏感性(96％和93％)，但其特异性不高，许多与纤维蛋白的形成和降解有关的疾病(如恶性肿瘤、感染或炎症性疾病)也会使D-二聚体增高。
　　目前，肺栓塞急性期的药物治疗策略主要为抗凝和溶栓，只有少数急危且不适合药物治疗的患者才采用微创介入或外科手术治疗。溶栓治疗可迅速溶解部分或全部肺动脉分支内的血栓，恢复肺组织的血液供应，降低肺动脉压力，减少严重肺栓塞患者的病死率和复发率，因而是治疗严重肺栓塞最重要的方法。溶栓治疗的时间窗一般定义为起病后14天之内，应尽可能在确诊的前提下尽早慎重实施。溶栓药物(经FDA批准)包括：链激酶，尿激酶和rt-PA。 但溶栓治疗也存在一定的风险，尤其出现颅内出血十分危险。因此对肺栓塞患者伴有以下情况时进行溶栓治疗要慎重：活动性内出血、近期自发性脑出血、高龄、难以控制的重症高血压、近期手术或外伤或消化道出血、妊娠等。
　　抗凝治疗是肺栓塞的基础性治疗，能明显降低肺栓塞患者的死亡率和复发率。抗凝药物虽然不能溶解血栓，但能够防止血栓进一步形成。近年来国外数项有关急性肺栓塞的临床试验分析显示，与抗凝治疗比较，溶栓治疗虽然能更迅速地改善影像学和血流动力学异常，但这些获益是短暂的，仅在最初24小时内具有显著优势，24小时后患者血栓溶解的差异明显减少，在7天后直至1年后差异消失，死亡率和复发率也没有明显差异。溶栓和抗凝治疗患者的临床预后如死亡率或症状缓解没有差异。抗凝治疗持续的时间主要取决于静脉血栓复发的可能性大小。若有短暂危险因素(如外伤与手术)的患者，建议抗凝治疗为3至6个月；而对于反复发作深静脉血栓的患者，多数临床医师会建议患者持续抗凝治疗大于12个月，甚至终身。
　　提示
　　传统的口服抗凝药物主要是华法林，但其易发生出血并发症，因而长期服用期间须定期监测凝血功能；同时许多常用药物也会增强或减弱华法林的药效。近年来随着两类口服抗凝药物--凝血酶抑制剂(如达比加群酯)和Xa因子抑制剂[如利伐沙班和艾比沙班(Apixaban)]的应用将可能改变这一局面。目前达比加群酯(dabigatran)和利伐沙班(Rivaroxaban)对于成人骨科手术后预防深静脉血栓事件的发生已在欧美国家广泛应用，安全性及有效性均较满意，且无须定期监测凝血指标。