重症患者及併發細菌感染時，需和下列疾病鑑別：
(一)膿皰瘡：好發於鼻唇周圍或四肢暴露部位，初為皰疹，繼成膿皰，然後結痂。無分批出現的特點，粘膜處不常見，無全身症狀。
(二)丘疹樣蕁麻疹：系梭形水腫性紅色丘疹，丘疹中心有針尖或粟粒大小的丘皰疹或水皰，們之較硬。分佈於四肢或軀幹，不累及頭部或口腔，不結痂，但有奇癢感。
(三)帶狀皰疹：VZV原發感染後常以靜止狀態留存於感覺神經內，此時血液中特異抗體持續在較低水平。隱伏期後或再感染時，病毒重新複製，特異性抗體升高。皰疹沿一定的神經幹徑路分佈，不對稱，不超過軀幹的中線。局部有顯著的刺痛和灼熱感，偶有病灶播散或引起其他併發症。
(四)其他病毒感染：單純皰疹病毒感染也可引起水痘樣皮損，這類播散性的單純皰疹病毒感染常繼發於異位皮炎或溼疹等皮膚病，確診有賴病毒分離結果。近年來發現腸道病毒，尤其是柯薩奇病毒A組引起的手、足、口病，通常發生於腸道病毒高發的夏末和初秋時，常伴有咽痛、口腔瘡疹潰瘍，皮疹較小，質稍硬，以手掌和足底部為多，這一點有助於與水痘鑑別。
(五)急性腦病伴內臟脂肪變性(Reye綜合徵)：本病不多見，僅見於兒童。一般發生在水痘恢復期，可突然出現嘔吐，意識障礙，肝腫大伴轉氨酶升高，血氨升高，血糖和腦脊液糖有時降低。肝、腎、腦有明顯脂肪變性伴重度腦水腫，病死率高，需與水痘腦炎相鑑別。
