隨著生活水平的提高和快餐飲食的發展,全球人群中肥胖的發生率一直在不斷升高,女性也不例外,美國20至39歲的未妊娠女性中有29%為超重或肥胖。在我國,肥胖也正在成為一個日益嚴重的健康問題。肥胖帶來一系列生殖和醫學問題,肥胖患者易患糖尿病和心血管疾病已廣為人知,但肥胖與腫瘤尤其是女性肥胖與婦科腫瘤的關係並不為人瞭解和熟知。
一、肥胖的定義
世界衛生組織(WHO)根據體重指數(BMI,bodymass index)來定義肥胖,體重指數是指體重(kg)除以身高(m)的平方。國際上以BMI≥30判斷為肥胖。我國判斷肥胖的標準遵循衛生部發布的《中國成人超重和肥胖症預防指南》,
BMI在18.5~23.9kg/m2之間為正常體重,BMI在24~27.9kg/m2之間為超重,BMI≥28為肥胖。
二、肥胖與腫瘤易感性
1、肥胖影響人體免疫功能:研究表明,缺乏適量運動的肥胖患者與正常人比較,自然殺傷細胞(NK)活性降低;肥胖人群常偏愛脂肪和碳水化合物類食物,從而影響微量元素鐵、鋅、硒及其他維生素的吸收。微量元素的生物活性是通過有關的酶而表現出來,鋅和鐵的缺乏將影響淋巴細胞和中性粒細胞的代謝過程,從而損害細胞免疫功能。女性體重上升可導致CD4、CD8、淋巴細胞數量和WBC數量的增多,還有相似研究發現肥胖症患者體內的白血球、淋巴細胞和單核細胞的數量增多,卻抑制了有絲分裂誘導的淋巴細胞的增殖,免疫功能的紊亂容易誘發腫瘤。
2、肥胖與攜氧能力下降:肥胖患者由於頸部脂肪堆積,平臥時氣道受阻,易患阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合徵(OSAHS)。OSAHS患者由於夜間缺氧,自由基生成增多、血液pH值降低、紅細胞攜氧能力下降,使組織代謝和清除異常物質能力下降也是腫瘤發生原因之一。
3、肥胖與炎症:炎症(inflammation)是機體對致炎因子的損傷所發生的一種以防禦反應為主的基本病理過程,研究表明多種腫瘤的發生與慢性炎症刺激有關。脂肪細胞分泌的多種脂肪細胞因子,如TNF-α、IL、脂聯素、瘦素等均可引起、介導或參加炎症反應。肥胖尤其是內臟型肥胖者脂肪細胞增生、肥大,可分泌大量促炎或炎症因子,因此,有科學家提出“肥胖是一種低度的炎症狀態”。慢性炎症能誘導細胞快速分化,增加細胞複製過程出錯、無效DNA複製以及激發突變,從而誘發腫瘤。
4、肥胖女性體內激素環境改變:
(1)卵巢和腎上腺分泌的雄激素增多,高雄激素引起一系列內分泌和代謝紊亂,易發胰島素抵抗和糖尿病;
(2)肥胖女性外周脂肪增多,脂肪組織內經芳香化酶轉化的雌激素增多,導致雌激素相關的腫瘤發病率增加;
(3)肥胖女性血液中的性激素結合蛋白減少,導致循環中游離的可生物利用的雌激素水平升高;
(4)肥胖影響排卵,缺乏孕激素週期性調節,導致月經紊亂雌激素相關性疾病發生。
5、肥胖與情緒障礙:研究表明,肥胖與抑鬱等不良情緒密切相關,並且其相關性與肥胖程度成正比。肥胖引起抑鬱與社會、心理、文化等因素有關,通常是由於社會對超重人群的負面評價導致肥胖者自我接受和自我認同感的缺失,最終導致抑鬱,也有研究認為節食、運動等強迫減重的壓力導致抑鬱。長期抑鬱狀態嚴重影響身體免疫和代謝機能,容易誘發腫瘤。
三、肥胖與婦科腫瘤的發生
1、肥胖與子宮內膜癌:
子宮內膜癌的發生與肥胖密切相關,子宮內膜癌的發生率隨著BMI的增加而增加,BMI>29者的女性比BMI<23者患子宮內膜癌的風險大3倍,體重每增加5kg患內膜癌的風險隨之增加(OR=1.2)。除了BMI,體脂分佈也是內膜癌發生的一項獨立預後因素。中心型肥胖者脂肪多沉積在心臟和內臟,體型最粗的部位在腹部,腰圍臀圍比上升。中心型肥胖者體內性激素結合蛋白濃度下降,遊離雌激素水平升高,且常伴有胰島素抵抗和全身炎症反應,因而較周圍型肥胖者患內膜癌的風險增加。
對於年輕女性,肥胖往往與高胰島素、高雄激素等多種代謝異常相關,臨床表現為月經週期的紊亂(無排卵月經)或閉經、生育能力下降或不育等,如多囊卵巢綜合徵(PCOS),這些患者由於不能形成優勢卵泡,沒有排卵和黃體形成,因而缺乏孕激素生成。PCOS患者卵巢中同時有很多小卵泡持續分泌雌激素,使子宮內膜長期處於無孕激素對抗的雌激素刺激作用之下。
近年來臨床上對於PCOS的診斷和治療逐漸規範,但多數患者和醫生對PCOS的處理仍然主要關注在生育問題上,實際上無排卵不但影響生育,長期無孕激素對抗的高雌激素作用下的子宮內膜,將會發生增生,開始是單純增生,然後是複合增生、不典型增生,如長期發展,將最終進展為癌。而25%的子宮內膜癌患者具有典型的PCOS。PCOS作為子宮內膜增生和子宮內膜癌的高危因素已經得到越來越多研究的證實。因此,對於PCOS的患者,應根據不同年齡、生育要求不同進行長期的治療:青春期至生育前,可採用定期孕激素撤退出血、口服短效口服避孕藥等對症處理方法,以調節月經週期,避免發生功能性子宮出血,控制遠期併發症為目的;育齡期以促排卵,爭取妊娠為目的;完成生育功能後以調整月經、保護子宮內膜、預防子宮內膜癌及代謝異常等遠期併發症為目的。
絕經後肥胖女性子宮內膜增生和子宮內膜癌的發生率分別為3.0%和12.1%,都遠高於非肥胖女性。老年肥胖女性患內膜癌的幾率增加有兩方面原因:一方面外周脂肪的芳香化酶可以合成較多的雌激素,另一方面,高胰島素和雄激素減少了性激素結合蛋白的產生,導致體內遊離的可生物利用的雌激素增加,體內長期的高雌激素刺激引起子宮內膜發生癌變。
2、肥胖與乳腺癌:
同樣是由於脂肪組織中合成雌激素增多及激素合成蛋白減少導致的血漿中游離的雌激素增加,絕經後肥胖女性患乳腺癌的風險明顯增加,肥胖女性常伴有高胰島素血癥,通過提高胰島素樣生長因子和瘦素水平,促進乳腺上皮細胞內雌激素的合成,引發癌腫生長。另外,肥胖女性較體重正常的女性更不容易發現乳腺中的異常腫塊,往往使乳腺腫塊發現較晚。
3、肥胖與其他婦科腫瘤
肥胖本身與子宮頸癌、卵巢癌並無直接關係。但肥胖女性由於害怕尷尬或擔心不適等心理因素的影響,更不容易堅持常規查體,因而容易錯過發現子宮頸早期病變和卵巢微小病變的機會。即使查體,超重和改變體位的困難也難以使肥胖患者得到充分滿意的檢查,與體重正常女性相比較,查體漏診、查體不滿意的發生率明顯增加。另一方面,肥胖女性由於腹壁厚、身體各部位脂肪堆積遮擋內臟,容易掩蓋腹脹、腹水、腹痛等腫瘤的早期不適症狀,使得肥胖女性中發現卵巢癌和宮頸癌尤其是晚期卵巢癌和宮頸癌的機會增加。
四、肥胖與腫瘤結局
肥胖往往與惡性腫瘤預後不佳有關,原因有:
(1)肥胖女性更容易錯過查體,或查體不準確而使得早期腫瘤被發現的機會減少,因而腫瘤在晚期才得以診斷的機會高於體重正常者;
(2)肥胖者合併高血壓、糖尿病及血栓栓塞性疾病的幾率遠高於正常體重者,因而患有惡性腫瘤肥胖患者圍手術期發生心腦血管意外、傷口癒合不良、重症感染等術後併發症的機會顯著增加,影響生存和預後;
(3)肥胖者長期處於慢性炎症及免疫力低下的狀態,容易誘發腫瘤生長和促進腫瘤浸潤,使腫瘤發展迅速、復發和轉移的機率增高;
(4)肥胖患者缺乏運動,生活方式不健康,心肺肝腎等重要臟器功能較正常體重者差,因而無論是對根治性手術還是術後的後續放化療耐受差、難以保證規範治療的順利施行。
綜上所述,肥胖源於不健康的生活方式和飲食習慣,女性肥胖導致的雌激素過多與子宮內膜癌、乳腺癌等多種惡性腫瘤關係密切,而肥胖狀態伴發的異常心理、慢性炎症、免疫低下和多種合併症又與惡性腫瘤的發生易、發現難、發展快、治療耐受差和預後不佳相關,因此在女性中加強宣教、倡導健康生活方式、避免和治療肥胖,對於女性惡性腫瘤的預防、篩查、早期發現、早期治療和提高預後也是具有非常積極的意義的。