多囊卵巢綜合徵（PCOS）是一種常見的生殖內分泌疾病，在育齡婦女中的患病率為4％~12％，其病因複雜，病理生理改變涉及生殖、代謝甚至慢性炎症等多個環節，具有不孕、肥胖、高胰島素、高雄激素、低纖溶、高三酰甘油血癥等多種臨床表現，並易患產科併發症。綜述PCOS患者妊娠丟失原因及預防的研究進展。
PCOS患者的妊娠丟失率
PCOS婦女易患產科併發症，包括自然流產、妊娠期糖尿病（GDM）、妊娠期高血壓疾病和早產等。研究報道，PCOS患者早期自然流產的發生率高達20％~50％。接受體外受精- 胚胎移植（IVF-ET）的PCOS患者，早期流產率為20％~35％，高於同齡對照組。大部分研究認為，PCOS患者妊娠後的自然流產率增高，但也有不同意見。Rai等[6]研究表明，複發性流產患者中41％~81％有多囊卵巢表現，但與正常卵巢形態相比，有多囊卵巢表現並不增加流產率，目前也沒有證據顯示多囊卵巢或高雄激素血癥等PCOS特徵會對其妊娠結局產生顯著性影響。Haakova等發現，匹配年齡和體質量後，PCOS組自然流產率並不增加。Meta分析也表明，PCOS組流產率並不高於從可比性人群中選擇的隨機對照組。因此，並不能確定PCOS婦女妊娠丟失率高於正常對照組。PCOS患者妊娠丟失的原因尚不明確，除染色體異常、解剖異常、感染、免疫等常見流產因素外，胚胎質量異常、肥胖、胰島素抵抗、高黃體生成激素（LH）血癥、高雄激素血癥、高同型半胱氨酸血癥和纖溶活性等內分泌代謝異常，均可能與PCOS的高流產率有關。以下結合PCOS患者妊娠丟失的原因，討論其相應預防措施。
PCOS患者發生早期妊娠丟失的原因
一、PCOS 可能影響卵母細胞和胚胎質量
研究發現，PCOS患者卵子受精率和優質胚胎率較低，胚胎髮育延緩和阻滯。Wood等發現，PCOS 卵母細胞長期暴露於卵巢局部異常的微環境中，出現減數分裂和胚胎早期發育相關基因表達的缺陷，可能影響卵母細胞發育以及胚胎質量，這可能與其胚胎種植率低和高流產率相關。異常的微環境及其對妊娠的不利影響包括：血清雌二醇（E2）和孕酮異常負反饋，導致垂體LH峰頻率減少，引起卵泡發育成熟障礙；高雄激素和高胰島素可能通過直接損害卵子及早期胚胎造成流產；生長因子紊亂，影響卵泡甾體激素的合成，影響卵泡正常發育，使胚胎質量下降導致流產等。
二、患者可能出現子宮內膜容受性下降
影響PCOS患者流產的關鍵環節可能是子宮內膜的情況。PCOS患者體內各種內分泌激素通過與子宮內膜受體結合發揮作用，可能使子宮內膜表現為增生。通過全基因組檢測發現，PCOS患者種植初期子宮內膜大部分基因表達下調，推測其子宮內膜容受性下降。PCOS患者子宮內膜容受性下降可能與以下5個因素相關。
1、孕酮/E2比例失調
孕酮/E2比例失調使PCOS患者子宮內膜調節機制出現異常，雌、孕激素受體缺乏週期性改變，導致子宮內膜發育與胚胎髮育不同步，引起胚胎著床障礙和早期自然流產。
2、高雄激素
高雄激素是PCOS的主要病理特徵之一。研究表明，PCOS患者妊娠前高水平雄激素與流產關係密切。PCOS患者分泌期子宮內膜腺上皮雄激素受體高表達，降低整合素及內膜容受性的分子標記同源框基因A10（HOXA10）的表達；雄激素還與子宮內膜上的雌激素受體結合，影響內膜增生及黃體期分泌，損害子宮內膜的生長，從而影響胚胎著床而致流產。
3、促性腺激素比例失調
促性腺激素比例失調包括：LH升高，卵泡刺激素（FSH）降低，兩者比例＞3。許多研究發現，LH水平增高是PCOS患者早期流產的重要因素。文獻報道，基礎LH水平高的女性流產率增加。但其導致流產的機制還不十分明確，可能的機制為增高的LH引起卵泡高雄激素的環境，並且使卵泡過早成熟，提前完成第2次有絲分裂，從而影響卵母細胞及胚胎質量、受精和著床過程，導致早期流產。
4、胰島素抵抗與高胰島素血癥
胰島素抵抗和高胰島素血癥是PCOS患者糖代謝異常的基本特徵之一，也可能為PCOS患者流產發生的中心環節。PCOS患者子宮內膜局部也存在胰島素抵抗，使PCOS子宮內膜增生異常和功能缺陷。高胰島素降低胰島素樣生長因子結合蛋白1（IGFBP- 1）的水平，使PCOS患者妊娠早期子宮內膜上皮和間質功能受損，影響胚胎著床而致流產。肥胖婦女PCOS發生率為35％~60％，遠高於正常體質量婦女，PCOS患者中肥胖者（體質量指數＞25 kg/m2）約佔40％~60％，肥胖加重患者胰島素抵抗和高胰島素血癥的程度。
5、 高同型半胱氨酸血癥增高
同型半胱氨酸可能通過增加血管內皮的氧化應激，局部干擾子宮母胎界面血流和血管完整性，使子宮內膜環境不利於胚胎種植或增加早期自然流產的可能性。
三、患者可能出現纖溶活性下降
纖維蛋白溶酶原激活因子抑制物1 （PAI- 1）活性是一個顯著而獨立的流產危險因素。PCOS婦女存在高活性的PAI，纖溶活性下降，可能導致早孕母胎界面微血栓形成，導致胎兒血供不足，造成滋養細胞生長障礙而流產。
四、不孕治療對患者妊娠結局的影響
PCOS患者接受輔助生殖技術（ART）助孕治療後流產的發生率明顯增加，這可能與超促排卵及助孕過程本身所致的激素水平升高、卵子質量下降、子宮內膜受損及胚胎染色體異常等多因素相關。並且，使用促排卵藥物易導致多胎妊娠，引起妊娠丟失。此外，卵巢過度刺激綜合徵（OHSS）的發生對妊娠的維持也是不利因素。
此外，PCOS 患者心理狀態可能影響妊娠結局。研究發現，PCOS患者可能出現缺乏自信或抑鬱的現象，這也可能是引起早期流產發生的原因之一。
發生晚期妊娠丟失的原因及預防措施
PCOS患者妊娠期容易併發GDM、妊娠期高血壓疾病、多胎妊娠及生產低體質量兒等合併症。其中，子癇前期和GDM是最常見的PCOS妊娠併發症，可能引起PCOS患者發生晚期妊娠丟失，但其機制目前尚不明確。預防PCOS 患者妊娠丟失的措施如下。
1、改善生活方式。
PCOS患者妊娠丟失的一級預防措施主要為生活方式的調整和改善，建立規律的生活節奏、合理的飲食結構、限制熱量攝入、積極控制體質量、加強體育活動和鍛鍊及調整心理狀態等，這些均具有增加妊娠率的作用。有研究提出，健身的治療方法能改善PCOS患者的妊娠狀況，降低流產率。對肥胖PCOS患者，建議其準備妊娠前應通過減肥來降低流產率。
2、胰島素增敏劑。
改善胰島素敏感性治療是預防PCOS患者妊娠丟失的關鍵措施。PCOS患者服用胰島素增敏劑後，胰島素、PAI- 1均明顯下降，PCOS患者的排卵率、流產率均明顯改善。目前最常用的胰島素增敏劑是二甲雙胍，其能通過改善肝臟的胰島素敏感性而降低胰島素及睪酮水平，改善卵巢局部內分泌環境，提高卵子質量；可以降低血漿同型半胱氨酸和PAI- 1的活性及水平，還可提高血清IGFBP- 1的水平，增加子宮血管血流供應，改善子宮內膜的容受性，利於胚胎種植和繼續發育；二甲雙胍還能促進子宮動脈的形成，減少血漿內皮素1水平，增加黃體期血清胎盤蛋白14濃度，降低雄激素及LH水平，在部分患者中還可降低體質量。研究提示，妊娠前及妊娠早期二甲雙胍治療不增加胎兒的畸形率，應用二甲雙胍持續直至整個妊娠期顯著降低流產率，且沒有發現二甲雙胍對胎兒產生任何不良反應。
3、促排卵前口服避孕藥預處理。
常用的口服避孕，藥為達英- 35，可抗雄激素、抑制LH的分泌、改善子宮內環境及全身內分泌狀態，從而降低流產的發生率。調整子宮內膜。對雌、孕激素受體缺乏的PCOS患者，僅補充孕激素只能提高血孕激素水平，並未能增加內膜細胞對孕激素的攝取。應首先提高子宮內膜組織中的孕激素受體含量後才能保證子宮內膜正常蛻膜化，避免流產。研究發現，口服小劑量阿司匹林可增加子宮內膜腺體數量、腺體面積及間質面積以及腺體/間質比值，增加雌、孕激素受體量。對於有自然流產史的PCOS患者，建議先行子宮內膜雌、孕激素受體含量的檢測，且在糾正異常內分泌狀態的前提下，提高內膜組織中的雌、孕激素受體含量，以改善妊娠結局。
PCOS 患者接受ART 後流產的預防策略。
對於接受ART的PCOS患者，在促排卵前口服避孕藥和胰島素增敏劑預處理、選擇合適的卵巢刺激方案、取卵時機及黃體支持，對於降低流產率均有一定的幫助。Antoine等發現，使用促性腺激素釋放激素拮抗劑（GnRHA）抑制垂體分泌LH後，PCOS的流產率有下降趨勢。
積極預防妊娠併發症。
口服胰島素增敏劑能降低妊娠併發症的風險。文獻報道，PCOS患者整個妊娠期間服用二甲雙胍，不僅減輕患者的體質量、血胰島素水平、胰島素抵抗、胰島素釋放和血雄激素率。文獻報道，妊娠期使用二甲雙胍治療（2 550 mg/d）能使PCOS非糖尿病者發生GDM的可能降低90％。目前有關GDM和妊娠期高血壓相關性的資料還非常有限，建議PCOS患者，尤其是肥胖者，進行相關併發症的篩查，如密切監測最低血壓和血糖、控制妊娠體質量、調整飲食等，對於有高危因素的患者，特別是有糖尿病家族史者，應認真評估其出現妊娠併發症的風險。GDM孕產婦容易併發妊娠期高血壓、羊水異常等，最嚴重的併發症為酮症酸中毒，因此應早期正確診斷和控制GDM，注意隨訪隨治，以減少不良妊娠結局水平，還減少GDM、子癇前期、巨大胎兒的發生。
