多囊卵巢綜合徵(PCOS) 是育齡婦女最常見的內分泌紊亂性疾病,是引起不排卵性不孕的主要原因。在育齡期女性中患病率為5 ％～10 ％。臨床表現高度多樣化如月經不規律、多毛、肥胖、高脂血症、高雄激素化的各種表現、囊狀卵泡、胰島素抵抗和不孕等,多數患者只突出表現為其中幾種,表現為高度異質性,診斷標準不統一。
目前PCOS 的發病機理尚不清楚,多數研究認為,PCOS 是代謝與內分泌紊亂的疾病,涉及內分泌、代謝、遺傳、免疫等諸多因素,胰島素抵抗和高胰島素血癥與PCOS 的發病密切相關，多數患者存在胰島素分泌缺陷,糖耐量異常和Ⅱ型糖尿病的危險性增高。
PCOS 的診斷至今尚無統一標準。主要根據臨床症狀、血內分泌水平和超聲檢查進行綜合判斷。PCOS 的診斷指標有: (1) 月經不規則,排卵障礙; (2) 高雄激素血癥:總睪酮,或遊離睪酮,或雄烯二酮升高; (3) 超聲下卵巢體積增大,卵巢間質回聲增強,卵巢包膜下有眾多小卵泡( ≥10 個,直徑4～10mm) ; (4) 血LH/ FSH > 2～3 ,E2 水平相當於中卵泡期水平; (5) 其他:多毛、痤瘡、肥胖。具備上述其中3 項者可以診斷為PCOS。高胰島素血癥的檢查尚未列入診斷標準範圍,但近年已引起廣泛的重視,大約40 ％的PCOS 患者存在高胰島素血癥,因此,有學者主張將是否存在胰島素抵抗作為PCOS常規的檢測指標。國外多數學者主張,排除腎上腺皮質增生、高催乳素血癥、甲狀腺疾病、分泌雄激素的腫瘤所致的高雄激素血癥和排卵障礙即可診斷為PCOS ,可以不考慮卵巢的形態。因為普通人群PCOS 的發病率為4 ％～7 ％ ,而正常人群16 ％～25 ％的卵巢超聲圖象可以顯示卵巢多囊改變,但並不表現出內分泌紊亂和排卵障礙等臨床症狀,這一人群稱為卵巢多囊樣(PCO) 改變,也是OHSS 的高危人群,超排卵時應引起重視。歐洲國家則強調超聲下卵巢特有的多囊改變、高雄激素血癥和排卵障礙,其中2 項指標符合即可診斷為PCOS。對LH、FSH 在診斷中的作用目前尚有爭議,認為LH 的升高是一種繼發性的改變,而
且LH 的升高並不影響卵子的質量和妊娠結局。
PCOS治療目的是改善生活質量,恢復正常體重;降低雄激素水平及其對靶器官生物作用的強度;降低胰島素濃度,改善外周組織的胰島素敏感性;恢復正常的卵泡發育以及排卵;保護雌激素持續作用下的子宮內膜;降低心血管系統疾病的危險性;消除高胰島素血癥對身體的不良影響;預防妊娠期糖尿病、妊娠高血壓綜合徵,同時降低反覆流產等產科併發症。
PCOS 的助孕措施包括體重控制、週期調整、促排卵治療、糾正胰島素抵抗、手術治療以及輔助生殖技術等。助孕方案個體化選擇尤為重要。無排卵婦女的肥胖、高LH 水平、胰島素抵抗與妊娠率呈負相關,且流產率增高。因此,在促排卵前期減肥及增加胰島素敏感性等治療在臨床上日益得到重視。
一、一般治療
1、減輕體重
大約50 ％的PCOS 患者肥胖。對於肥胖的PCOS 患者來說,減輕體重是首選治療。肥胖可以導致月經失調、不育、流產、對促排卵藥物反應不良、自然週期和不育治療週期的受孕率均低、妊娠結局不良(較高的自然流產率和先天畸形率) 、胎兒情況不佳和糖尿病,尤其是在體重指數(BMI) 高且為中心性肥胖時明顯。超重增加雄激素和胰島素的分泌以及胰島素抵抗,高濃度胰島素和雄激素又進一步導致脂肪分佈異常。通過低熱量飲食和耗能鍛鍊,肥胖不育婦女經過6 個月治療後減輕體重的5 ％或更多,就可以改變或減輕月經紊亂、多毛、痤瘡等症狀,改善排卵率、妊娠率、妊娠結局和內分泌指標,並改善患者自尊,這對不育患者也是十分重要的。
2、降低LH 及睪酮水平
採用口服避孕藥和GnRHa 的雙重抑制方案。口服避孕藥(OC) 能有效地抑制垂體的Gn 釋放,使體內LH 下降,間接抑制卵巢雄激素的產生,而醋酸環丙孕酮對雄激素有直接的抑制作用,使LH 和雄激素降低更顯著。方法為月經第1～5 天開始口服避孕藥(OC) ,連續21～28d ,1～2 個療程。GnRHa 的雙重抑制方案是在OC 的最後5 天開始應用GnRHa ,以有效地抑制垂體Gn 的釋放,待月經第3 天起用Gn 促排卵的同時,將GnRHa 劑量減半直至注射HCG。此方案雖然在一定程度上提高了妊娠率,但未減少OHSS 的發生。GnRH拮抗劑對垂體迅速的可逆性的抑制作用,可使內源性分泌LH、FSH 減少,給藥早期使部分卵泡閉鎖,獲卵數減少,由於卵泡早期暴露於高濃度的LH 和E2 環境中,使卵子質量下降,種植率下降。我們的動物實驗表明,GnRH 拮抗劑對子宮內膜的直接作用,損害了子宮內膜的容受性,也可能使妊娠率下降。為糾正PCOS 早卵泡期雄激素水平過高的狀態對卵子質量的影響,最近文獻報道,在月經第2天開始使用GnRH 拮抗劑,待LH 被抑制後再開始Gn 的治療,直至卵泡成熟停藥,進行IUI ,獲得了較高的妊娠率(44. 4 ％) 。但由於是小樣本(9 例) 的研究,其有效性及推廣應用價值有待考證。
3、減輕胰島素抵抗（IR）
PCOS普遍存在胰島素抵抗,不管是肥胖還是非肥胖的PCOS 患者,多伴有不同程度的高胰島素血癥和胰島素抵抗。PCOS 患者高胰島素血癥參與肥胖的發生,而肥胖會加重胰島素抵抗的程度; 還導致卵泡發育成熟障礙,促進PCOS 的發生發展。胎兒期營養不良等先天因素與脂肪細胞的肥大也密切相關,此時脂肪組織胰島素抵抗的發生可能先於骨骼肌胰島素抵抗。改善胰島素敏感性治療是PCOS 治療的關鍵措施。目前最常用的是二甲雙胍。二甲雙胍聯合飲食、運動是改善胰島素敏感性有效且經濟的方法。它能通過改善肝臟的胰島素敏感性而降低胰島素及睪酮水平。長期二甲雙胍加低熱量飲食對腹部肥胖的PCOS 和非PCOS 者體型、脂肪分佈起非常重要的作用,還可使卵巢的內分泌環境得到改善,恢復排卵及月經週期;增高克羅米酚(CC) 促排卵的成功率,升高妊娠率,孕期持續應用能降低早期流產率,降低不孕症者家族性血栓性傾向、家族性低纖溶、反覆IVF-ET 失敗及流產的發生率。對預防孕期及產後糖尿病、脂代謝異常、心血管疾病起重要作用。體外受精加用胰島素增敏劑,顯著降低HCG日雌二醇水平,降低促性腺激素促排卵過程中OHSS的發生率而不影響獲卵率。二甲雙胍在PCOS 合併胰島素抵抗的不孕症治療中是必要的,並且療效安全可靠。文迪雅選擇性地提高或部分模仿胰島素的某些功能,改善IR ,降低胰島素水平,降低體內雄激素水平,提高PCOS 患者自然排卵和CC 促排卵的成功率,從而改善月經紊亂,增加妊娠機會,降低早期自然流產率,所以可配合二甲雙胍治療PCOS 的胰島素抵抗。
二、PCOS 患者的促排卵治療
PCOS 不孕婦女首選促排卵藥物是CC ,排卵率> 80 ％ ,4～6 個週期治療累積妊娠率是30 ％～50 ％。由於部分PCOS 患者對CC 治療耐受或不能妊娠,促性腺激素(Gn) 或促性腺激素釋放激素(GnRHa) 脈衝治療成為PCOS 二線促排卵藥,GnRHa 脈衝治療雖有促排卵作用,但治療過程長、妊娠率低,因此,往往為Gn 所替代。PCOS 患者Gn 促排卵最嚴重和最常見的併發症是OHSS 和多胎妊娠,或由於錯綜複雜的內分泌紊亂以及可能存在的FSH 基因多態性改變而導致PCOS 的卵巢低反應。IVF 週期COH 的目的是獲得多個卵泡發育,而PCOS 患者常規COH 時卵泡發育程度難以控制。PCOS 患者卵巢反應的難控性表現為: (1) Gn 的難控性:卵泡發育所需Gn 差異大,這是否因PCOS 患者FSH 受體存在多態性改變,而導致對外源性FSH 刺激的敏感性改變尚有待進一步證實; (2) OHSS 的難控性:由於個體卵泡優勢化和群體卵泡發育的閾值相當接近,一旦卵泡發育啟動,大量卵泡常呈爆發式生長,E2 水平急劇升高,由於OHSS 的高危傾向,導致週期取消率增加; (3) 低反應傾向:外源性Gn 未達到卵泡生長的閾值、卵泡停止生長,甚至閉鎖,可能導致子宮內膜突破性出血; (4) 取卵時機的難控性以及卵子質量受損。由於PCOS 患者促排卵過程的特殊性,促排卵藥物可能使卵泡成批生長,導致部分卵泡過熟退化,部分卵泡尚不成熟難以取出,同時由於長期暴露於高雄激素環境中,使獲卵率下降,卵子質量受損,受精率和週期妊娠率下降、流產率增高。
三、PCOS 的手術治療
(一) 卵巢楔形切除和腹腔鏡打孔術
多囊卵巢綜合徵的手術治療開始於1935 年,當時發現活檢卵巢後可出現排卵。1961年克羅米酚出現前,卵巢楔形切除一直是不排卵多囊卵巢綜合徵的唯一治療方法。促排卵藥物出現後,楔形切除的採用減少,目前更逐漸被腹腔鏡手術所取代。後者主要是腹腔鏡下電灼術、多點穿刺術或激光打孔術。在腹腔鏡下,適當固定卵巢,用單極電凝針垂直於卵巢表面或以激光瞄準卵巢表面,調整功率和工作時間,根據卵巢大小,在卵巢表面作直徑2～4mm、穿透皮質3～5mm 的孔4～20 個。術中沖洗卵巢,並注意避免損傷卵巢門附近的結構,更要避免損傷卵巢系膜的血管,影響卵巢的血液供應。可適當採用防止粘連的措施。術後監測排卵。多囊卵巢綜合徵手術治療的機理比較複雜,目前尚不明確。可能與下述因素有關:減少已增大的卵巢體積,減少了異常激素如雄激素的分泌,減少了抑制性激素如抑制素的分泌,增加對促性腺激素的敏感性,創傷誘發生長因子的釋放從而放大了FSH的作用或者破壞了舊的囊泡,使新的卵泡生長。此外,手術也影響了卵巢與垂體間的反饋調節:一側卵巢手術可使對側卵巢恢復排卵,而且常先於手術側排卵。資料報道其有效性有較大的差異。術後50 ％至90 ％的患者恢復排卵。資料顯示,術後妊娠率為40 ％甚至達到70 ％。有爭議的是手術療效的維持時間,個別資料提示,腹腔鏡下手術後恢復排卵的時間僅數月至半年。手術治療更適於有高LH 水平的患者,而對於肥胖、胰島素抵抗的PCOS 並不推薦作為優先考慮的措施。研究表明,手術治療並不改變對胰島素的抵抗。一些資料提示,對克羅米酚抵抗的PCOS 患者,手術治療與促性腺激素有近似的療效,在兩種方法均可採用的情況下,選擇何種方法仍是有待討論的問題。當然, 與促性腺激素相比,OHSS 發生減少,無須頻繁的超聲監測,有利於邊遠地區的患者,多胎率更低,從而減少了產科的母嬰問題,無疑是手術處理的有利方面。手術方法的副作用包括一般的手術與麻醉風險以及腹腔鏡手術的風險。此外,也可發生卵巢和盆腔粘連,也有卵巢早衰的個案報道。值得進一步注意的是卵巢上皮的損傷能否導致卵巢上皮性腫瘤發生的增加,這需要大樣本長時間的觀察。因此,採用手術方法治療不排卵多囊卵巢綜合徵,應該在藥物治療無效的情況下考慮。
(二)超聲下未成熟卵泡抽吸術治療PCOS 不孕症的臨床研究
目前,臨床上,對較嚴重的PCOS患者,無論是藥物、手術治療,還是輔助生殖技術的應用均有棘手之處。15 ％～20 ％的患者表現為克羅米酚抵抗,而且妊娠率也較低(33 ％～40 ％) 。Gn 容易導致OHSS。卵巢手術楔形切除不僅可能造成盆腔粘連,引起難治性不孕症,且可能對卵巢功能造成不可逆的不良影響;腹腔鏡下卵巢打孔術治療對不同患者有打孔數量適度的問題,直接影響療效;體外受精可解決大部分PCOS 生育的問題,但費用較高。因此,PCOS 患者的臨床處理策略和措施,在生殖內分泌領域日益受到關注。近年,我們將超聲下經陰道未成熟卵泡穿刺術試用於治療中、重度PCOS 不孕症患者。目的是減少PCOS 患者卵巢中的竇卵泡計數,改善患者的內分泌狀況和對促排卵藥物的反應,降低發生OHSS 的危險,探討經陰道未成熟卵泡穿刺術臨床治療的有效性和可行性。與腹腔鏡手術相比, 經陰道未成熟卵泡穿刺術技術是經陰道穿刺,手術本身創傷小,風險小,更重要的是,由於是在超聲引導下,穿刺針進入卵巢都是在卵巢的下極,部位侷限,負壓又較小,對卵巢幾乎沒有大的損傷,術後不易造成盆腔粘連,這是此項技術的優點。
四、輔助生殖技術在PCOS 患者不孕治療中的作用
(一) IVF/ ICSI-ET
對於應用6 個月以上標準的促排卵週期治療後有排卵但未妊娠的PCOS 患者,或多種藥物促排卵治療及輔助治療無排卵並急待妊娠的患者,可以選擇胚胎移植輔助生育技術。對於難治性PCOS 患者, IVF2ET 是一種有效的治療方法。但由於PCOS 的高雄激素血癥和胰島素抵抗,造成其生殖、內分泌系統的多種功能紊亂,使PCOS 患者在進行IVF 治療時易發生Gn 的高反應,導致卵泡數過多,血E2 過高,進而增加OHSS 的發生率,過高的LH水平使卵細胞質量下降,受精率降低,這些使PCOS患者成為IVF 治療中的相對難點。
單純PCOS 不需要輔助生育技術,如合併有精液異常、宮頸問題、輸卵管問題,需要人工授精、IVF-ET、ICSI 等治療。PCOS 患者對外源性促性腺激素刺激極度敏感,輔助生育時OHSS 發生率高,目前解決的方法包括:應用FSH 低劑量遞增方案誘導排卵可以獲得少量的成熟卵;促排卵後可不在當月雌激素水平高時移植,冷凍保存; 未成熟卵母細胞的體外成熟( IVM) ,於1994 年首先用於PCOS 患者獲得妊娠。
(二) 未成熟卵體外培養技術(IVM)
大量研究證實,PCOS 患者卵巢內的卵泡並非完全凋亡和閉鎖,而是處於生長停滯階段,脫離了局部異常環境並加用促性腺激素後可以繼續生長。同時,不斷改進的體外培養成熟和受精技術為不成熟卵子脫離高雄激素環境在體外進行培養、成熟、受精提供了可行的技術手段。1994 年Trounson 等首先報道了PCOS 患者應用IVM 技術獲得成功妊娠的案例,之後十餘年間,國內、國外也有不少中心開展了這項研究並獲得了較好的成果。IVM技術本身具有價格低廉、避免大量使用超促排卵藥物產生的副作用以及防止發生OHSS 的優點。
在今後相當的一段時間內,PCOS 仍將是一個臨床熱點問題,許多實際問題急待解決,如適合於國人診斷標準的制定,相關的群體流行病學研究,PCOS輔助生殖新技術的探索等。
