法佈雷氏病的診斷和治療

　　法佈雷病（Fabry病）是一種少見的X-連鎖隱性遺傳病，在男性中的發病率為1/40 000～1/60
　　000。男性法佈雷病患者症狀重且出現早，既往稱女性為“攜帶者”，現已對這一觀點提出質疑，認為只是女性患者的症狀相對輕且出現的晚而已。
　　發病機制為缺乏αCGalA
　　人體細胞溶酶體中αC半乳糖苷酶A（αCGal A）可水解神經鞘脂類化合物（絕大部分為三聚己糖神經酰胺
　　globotriaosylceramide，GL3）末端的α-半乳糖殘基，法佈雷病由於致病基因GLA突變，導致αCGal
　　A功能部分或全部缺失，GL3的正常降解受阻，未降解的底物在心、肝、腎、眼、腦及皮膚的神經、血管等多種組織細胞溶酶體中堆積，造成組織和器官的缺血和梗死。
　　法佈雷病的臨床表現複雜
　　法佈雷病患者早期可表現為單一症狀，隨年齡增長，逐漸出現多器官損傷的表現。經典型法佈雷病的臨床表現主要有：
　　（1）肢端感覺異常：始於兒童及青少年早期的間歇性發作性四肢末端（手、足）劇烈的燒灼樣疼痛或刺痛，持續數分鐘到數天，局部無明顯紅腫異常。實驗室檢查缺乏陽性特徵性改變，CRP及各項免疫指標檢查均正常；手足X線骨骼檢查未見異常改變。運動、疲勞、精神壓力或溫溼度的快速變化可誘發或加重疼痛。
　　（2）皮膚血管角質瘤和少汗：法佈雷病患者常自幼少汗或無汗，不耐熱，時有低熱。隨年齡的增長，在臍下至膝上（所謂“坐浴區”）出現皮膚血管角質瘤，多在臍周、陰囊、腹股溝和臀部雙側對稱性分佈小點狀紅黑色的毛細血管擴張團,伴隨表皮細胞增殖，壓之不褪色，需仔細查體才能發現。
　　（3）眼部症狀：角膜自中心向周圍擴展的渦輪樣渾濁。30％的男性在裂隙燈下可觀察到晶體後囊細小的顆粒物質呈輪輻樣沉積，稱為“Fabry白內障”。視網膜和結膜可見動脈瘤和血管扭曲。
　　（4）腎臟病變：兒童和青少年期尿中即可檢出蛋白、管型和紅細胞，隨年齡的增長蛋白尿增多及腎小管功能逐漸惡化，30～50歲逐漸出現氮質血癥及終末期腎病，這是造成法佈雷病患者死亡的主要原因。
　　（5）血管病變：大多數法佈雷病患者中年時會出現心臟病變症狀，重症者可致充血性心力衰竭、猝死或心肌梗死。
　　此外，69％的法佈雷病患者存在胃腸道症狀、腦血管病變、呼吸系統症狀，以及高頻性聽力喪失、陽痿、乏力和焦慮、消沉等心理問題。
　　除了經典型外，還有腎臟變異型和心臟變異型。腎臟變異型常被誤診為原因不明的終末期腎病，多數沒有血管角質瘤、肢端感覺異常、少汗或角膜混濁等表現，可有中重度的左心室肥大。心臟變異型的男性患者也缺乏典型的法佈雷病的臨床表現，而是到60～80歲才出現以左心室肥厚、左心功能不全、二尖瓣機能不全等為主要表現的肥厚性心肌病表現，可伴有中度蛋白尿但腎功能正常。
　　至目前為止，北京協和醫院遺傳諮詢門診共確診法佈雷病患者35例，全部為經典型，考慮與就診的病人以兒童為多有關。
　　鑑別診斷很重要
　　法佈雷病的表型變異大，常出現多器官症狀，常規檢查無特異性改變，患者常常到處就醫求診於多個醫院多科室之間。疼痛多被診斷為生長痛、幼年類風溼關節炎、雷諾綜合徵、神經炎、紅斑肢痛症等，甚至被認為是神經官能症或精神異常；消化道症狀被認為是腸胃炎、消化不良等；皮疹認為是出血點；出現尿蛋白等腎臟改變的被診斷為慢性腎炎、腎病等；心臟受累的患者被診斷為心律失常、肥厚性心肌病等。
　　確診本病的關鍵是詳細地詢問病史、家族史和體檢，認識法佈雷病的典型體徵，對疑似者想到進行以下確診實驗。
　　酶學診斷：
　　檢測法佈雷病患者外周血白細胞或皮膚成纖維細胞中αC半乳糖苷酶活性是目前國際上公認的最有效、最可信而簡單的方法，經典型患者α-Gal
　　A酶活性嚴重缺乏,通常低於正常1％。兩種變異型的酶活性也明顯降低，但通常＞1％。由於部分攜帶者的α-Gal
　　A酶活性可在正常範圍，因此通過酶學檢查檢出攜帶者不可靠。
　　GLA基因突變檢測：
　　也是確診法佈雷病患者的可靠方法和確定女性雜合子的唯一方法。
　　在不能進行酶學檢測的機構，皮膚小血管、神經纖維或腎組織活檢觀察到細胞內出現典型的嗜鋨包涵體也可作出法佈雷病的病理診斷。
　　酶替代治療
　　酶替代治療(ERT)是目前治療法佈雷病最有效的方法，其能使其代謝和病理異常得到逆轉。美國FDA於2004年批准應用於臨床。ERT可以清除血漿和心、腎、皮膚等重要臟器中內皮細胞內的GL3,對緩解症狀、延緩病情發展、提高生活質量起到了積極作用，尤其強調早期治療的重要性。但是，此類藥品十分昂貴，目前尚未進入中國市場。
　　已進入臨床驗證階段的藥物還有“分子伴侶”。這是類似半乳糖的小分子化合物，在體內能與α-Gal
　　A活性部位結合，促進酶蛋白多肽的正確摺疊、加工及二聚體形成，防止突變的異常酶的錯誤摺疊以及被蛋白酶降解。目前主要應用於還有部分殘餘酶活性的心臟變異型患者的治療。這類藥物是口服制劑，服用方便，副作用小，價格相對低廉。
　　尚未正式進入臨床的治療還有：糖鞘脂合成酶抑制劑、骨髓移植等，基因療法仍在動物模型實驗階段。
　　結語
　　法佈雷病是X-連鎖隱性遺傳病，有明顯的家族聚集性，新生突變罕見。男性患者的母親通常是致病基因的攜帶者。女性攜帶者的每次妊娠都有50％的機會將致病基因傳給後代，也就是說生男孩，有50％的可能性是患者，生女孩有50％的可能性是攜帶者。男性患者的兒子正常，女兒將全部是肯定攜帶者。因此，當一個家族中發現一位法佈雷病患者時，應對家族其他成員進行準確有效的遺傳諮詢。