子宮內膜癌治療中的幾個問題

　　子宮內膜癌（Endometrial carcinoma，EC）是常見的婦科惡性腫瘤，約5％的病例發生在40歲以下的生育年齡婦女。主要的治療方法為全子宮雙附件切除，或同時行腹膜後淋巴結切除。然而，隨著全球婦女準備受孕的時間越來越晚和人們對生活質量要求的提高，對於年輕內膜癌患者的治療不僅要以減少復發、延長生存時間為目的，而且還應在保證預後的基礎上最大程度地提高生存質量，保留生理功能，甚或保留生育功能。儘管有關子宮內膜癌保留生育功能治療達到成功妊娠時有報道，給這類患者帶來了希望，但是仍有許多問題尚未解決，包括：生育治療的安全性及治療後的妊娠率，保留生理功能存在卵巢腫瘤的危險性，以及醫源性絕經後是否可以進行激素替代治療等。
　　1、年輕子宮內膜癌患者保留生育功能治療的安全性
　　子宮內膜癌患者保留生育功能治療的理想結果應該是既能獲得成功的妊娠，又不會發生腫瘤所引起的不良結局。
　　保守性的藥物治療是否會耽誤治療而影響預後？由於子宮內膜癌發展緩慢，在診治過程中又強調子宮內膜活檢的監測，對孕激素治療反應不好的頑固病例，可以及時發現，及時手術切除子宮，也不會影響預後。故文獻報道的藥物治療效果不好的高分化子宮內膜癌，及時切除子宮的患者，無一例死亡[1]。Kaku等報道，9例經保守性治療有效的子宮內膜癌患者中有2例復發，其中1例左側閉孔淋巴結受累，另1例再次接受MPA治療後再度緩解，並得以妊娠(但發生了早孕期流產)，且在首次治療後87個月再度出現復發，最後進行了子宮切除術，沒有發現殘留病灶。但也有分娩後，手術時，發現殘留病灶的報道。另外，儘管認為足月妊娠對子宮內膜有保護作用，但仍有妊娠合併子宮內膜癌的報道。而且，患者在治療期間或治療後有可能已經發展成了高級別病變、肌層浸潤、淋巴結轉移、卵巢惡性腫瘤（同時發生的或轉移性的）或轉移性疾病，延誤了基礎手術治療，預後變差[2]。因此，保留生育功能治療後，需要進行長期隨診，不僅需要密切監測子宮病灶的局部復發，而且還應密切監測同時存在的卵巢腫瘤。每3~6個月進行一次陰道超聲、宮腔鏡檢查或子宮內膜刮宮，出現可疑症狀或體徵，應隨時就診，進行超聲或其他影像學檢查，以便早期發現復發，減少遠期的發病率和死亡率。
　　2、年輕子宮內膜癌患者保留生育功能治療後的生育問題
　　妊娠是保留生育功能治療的最終目的，然而關於子宮內膜癌患者保留生育功能治療成功後的妊娠率卻很難確定，原因在於這些患者通常還有影響生育功能的其他因素，如肥胖、多囊卵巢綜合徵和長期無排卵等。解決生育的關鍵是如何迅速、安全、有效地誘發排卵：氯米芬，GnRH脈衝治療，腹腔鏡下卵巢鑽孔，芳香化酶抑制劑如letrosole促排卵[3]。另外，應用輔助生育技術，體外受精-胚胎移植（IVF-ET）的優點是可望在限定時間內解決生育問題。
　　經過診刮已經證實子宮內膜癌完全緩解後，對於切盼生育者，如果患者沒有不孕史，可以嘗試自然妊娠。3個月仍未妊娠者，進行不孕的相關檢查或根據夫婦雙方生育力的評價進行相應的輔助生育。對於有不孕和無排卵史的患者，一旦證實子宮內膜癌完全緩解，則應該開始誘導排卵，因為並沒有證據表明誘導排卵的藥物(如氯米芬)可以引起子宮內膜癌的發病危險增加。儘管有關子宮內膜癌保守治療後輔助生殖技術（assisted reproductive technologies，ART）結局的資料有限，但ART並不影響預後，不僅沒有因進行IVF而使用的大劑量促性腺激素增加內膜癌復發風險的證據，而且ART還有可能增加成功妊娠的機會並能縮短妊娠間隔。對於不願妊娠者，建議採用口服避孕藥、週期性孕激素、長效MPA或含孕激素的IUD維持治療，並應定期進行子宮內膜的超聲評估和D&C。最近有報道顯示，左炔諾孕酮IUD能很好地抑制子宮內膜增生[1]。儘管孕激素IUD對子宮內膜癌的有效性仍不清楚，但它可以成為不願妊娠患者觀察期間雌激素-孕激素治療的一種替代方法。
　　Ushijima等報道的12次妊娠中，11次使用了不孕治療，包括IVF-ET5例。另有報道，在孕激素治療後獲得的17次妊娠中，55％是通過IVF成功的。由此看來，大多數內膜癌患者在保守治療後是經過不孕治療才獲得成功妊娠的，包括助孕技術。因此，只有多科（生殖內分泌，婦科腫瘤和圍產醫學）的綜合性治療，才能使這些患者獲得滿意的妊娠結局。
　　3、年輕子宮內膜癌患者卵巢惡性腫瘤的風險問題
　　年輕患者的子宮內膜癌具有同時存在附件疾病的風險，包括原發的卵巢腫瘤以及內膜癌轉移到卵巢的腫瘤[2]。在生育年齡的婦女中，臨床I期子宮內膜癌轉移到卵巢的幾率很少，約為5％。然而，任何期別的子宮內膜癌同時合併存在卵巢惡性腫瘤的幾率卻高達10％~29％，至少是45歲以上子宮內膜癌患者合併卵巢腫瘤（2％~4.6％）的5倍。儘管年輕的子宮內膜癌和卵巢惡性腫瘤患者通常有增大的卵巢，但也有可能存在隱匿的卵巢腫瘤。
　　最近，有幾項研究報道了年輕子宮內膜癌患者卵巢惡性腫瘤的發生情況。Walsh等回顧性地複習了年齡在24歲~45歲之間經子宮切除的子宮內膜癌患者102例，發現26例（25％）有卵巢惡性腫瘤，其中23例為同時存在的卵巢原發腫瘤。術前影像學檢查正常的附件中，發現9％（4/46）有卵巢惡性腫瘤；手術時保留卵巢的16例患者中，在第2次手術時發現3例卵巢異常（2例良性，1例惡性）。此外，Yang等報道的6例治療前評估正常的高分化子宮內膜癌患者中有4例對孕激素治療無反應，而在手術時發現這4例患者均有卵巢惡性腫瘤。Yamazawa等報道了9例接受孕激素治療的子宮內膜癌患者，有2例在獲得子宮內膜的組織學完全緩解及停用孕激素治療後的10個月和22個月後出現子宮內病灶復發，復發後進行全子宮雙附件切除和盆腔淋巴結取樣術，結果發現該2例患者均為高分化子宮內膜癌Ib期，同時均合併術前評價並未能發現的右側卵巢癌（FIGO Ia期），病灶直徑均小於1cm。另外，Morice等還報道了1例年輕的子宮內膜癌患者，盆腹腔超聲檢查正常，MRI提示淺肌層浸潤，選擇了手術治療，結果發現，中分化的卵巢囊腺癌伴腹膜局灶性病變，這同樣強調了高分化子宮內膜癌保守治療之前進行手術探查或腹腔鏡檢查的必要性。高分化的子宮內膜癌並不能預計不存在附件疾病，治療前的腫瘤標記物水平也並不可靠，因此，應仔細地選擇適合進行保守性治療的子宮內膜癌患者，需要通過盆腔超聲、MRI、CA125以及甚至手術探查，對附件進行全面的評估，即使這些檢查方法還不夠完美[4,5]。
　　4、年輕子宮內膜癌患者醫源性絕經後的激素替代治療問題
　　因為子宮內膜癌是雌激素依賴性腫瘤，所以手術中常規同時切除雙側附件。但是，卵巢是重要的內分泌器官，其分泌的激素對泌尿、生殖系統、乳腺、骨骼、糖脂代謝和心血管等均有重要的生理作用。年輕患者卵巢切除後會逐漸出現血管舒縮症狀、泌尿生殖道萎縮症狀和骨質疏鬆等，對患者的生活質量造成嚴重影響。有些專家給進行了全子宮雙卵巢切除術的年輕內膜癌患者進行雌、孕激素連續應用或單純雌激素應用的激素替代治療（hormone replacement therapy, HRT），並聲稱HRT不影響患者的存活時間。但是，由於子宮內膜癌是激素依賴型惡性腫瘤，對內源性和外源性雌激素均可產生反應，子宮內膜癌術後，外源性雌激素是否會刺激隱匿的腫瘤細胞生長，縮短帶瘤生存時間、促進復發以及降低生存率等，這一疑問長期成為子宮內膜癌術後應用激素替代治療的顧慮。
　　1986年Creasman 等首次報道I 期子宮內膜癌（臨床分期）術後予結合雌激素治療，認為雌激素替代治療並不是有子宮內膜癌史患者的禁忌證，此後，陸續有多個國外研究報道，包括無對照的小樣本的臨床觀察及多中心大樣本的前瞻性隨機雙盲對照研究，分別對Ⅰ期、Ⅱ期，甚至Ⅲ期子宮內膜癌（手術病理分期）術後予單純結合雌激素治療、聯合孕激素治療或替勃龍進行激素替代治療，大多數研究認為HRT 的應用不影響子宮內膜癌術後複發率及生存率。從現有的臨床研究結果來看，子宮內膜癌並非是HRT的絕對禁忌證。
　　由於目前還缺少HRT或激素治療（TH）在子宮內膜癌術後患者中應用的利與弊的循證醫學的確切證據，而且幾乎所有的用於激素治療的雌激素製劑在其藥物說明書中都明確說明子宮內膜癌是用藥的絕對禁忌，因此，在應用時，首先必須有非常明確的適應證，其次應向患者及其家屬說明HRT的作用、風險、可選擇的藥物及其副作用、治療時間的長短等，與其充分溝通，達到知情同意。另外，患者應有較好的隨訪條件，要對患者嚴密隨訪。
　　5、意外發現的年輕子宮內膜癌治療的過度與不足問題
　　臨床上，經常遇到手術後病理報告是子宮內膜癌的病例，如何正確處理，避免治療過度與不足，值得關注。通常遇到的問題為是否再次手術切除雙卵巢，是否要再次手術切除盆腔和腹主動脈旁淋巴結。原則上，根據子宮內膜癌診治規範，如有指徵，則需行子宮內膜癌分期手術，避免治療不足。當然，如果指徵不強, 有很好的隨診條件，就不必行分期手術，特別是對年輕患者應，避免治療過度。
　　總之，隨著年輕子宮內膜癌患者比例的不斷升高，而對於這些患者為滿足其生育要求及提高其生活質量，應採取相應的個體化治療方式。但是應該注意，由於年輕患者的治療方法與子宮內膜癌的標準治療方法有所不同，而大多數研究又都是回顧性的小樣本病例分析和病例報道，致使年輕內膜癌患者的治療中尚存在一些值得商榷的問題，尚需要進行有關年輕內膜患者治療的大樣本多中心前瞻性研究，以有助於制定適當的治療規範，並確定治療的安全性。